Onkologische Forschungsgruppen der Chirurgie

Leitung

PD Dr. Nathalie Britzen-Laurent

Überblick über die Forschungsinhalte

Eines der wichtigsten Merkmale solider Tumore ist die Resistenz gegen die Ausscheidung. So können sich Tumorzellen der Überwachung durch das eigene Immunsystem entziehen, lange bevor der Tumor seine klinisch nachweisbare Größe erreicht hat. Darüber hinaus sind solide Tumore, einschließlich gastrointestinaler Malignome, trotz neuer Radio-/Chemotherapieprotokolle und jüngster Durchbrüche in der Immuntherapie oft widerstandsfähig gegen die Theraphie. Darüber hinaus kann die intrinsische Fähigkeit von Krebszellen, sich schnell anzupassen und weiterzuentwickeln, zu einer erworbenen Therapieresistenz führen, die letztendlich zu einem Tumorrückfall führt.

Unser Forschungsschwerpunkt konzentriert sich auf die Rolle der Heterogenität und Plastizität von Tumoren bei intrinsischen und erworbenen Resistenzen bei gastrointestinalen Krebserkrankungen. Unsere aktuellen Hauptprojekte sind:

• Mechanismen der Immunresistenz beim kolorektalen Karzinom (CRC):

In diesem Projekt untersuchen wir die Mechanismen, mit denen Darmkrebszellen der Anti-Tumor-Immunantwort entgehen können. Wir untersuchen insbesondere die Rolle der Protein-N-Glykosylierung in diesem Zusammenhang.

• Arzneimittelsensitivitätsscreening beim duktalen Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse (PDAC):

Derzeit werden mehrere adjuvante und neoadjuvante Behandlungsschemata für PDAC verwendet, deren Wirksamkeit jedoch von Patient zu Patient sehr unterschiedlich ist. Basierend auf der Kultur von patienteneigenen Tumororganoiden entwickeln wir ein Arzneimittelsensitivitäts-Screening einzelner Tumore, das sich auf Standardtherapien und neu identifizierte Zielmoleküle konzentriert, um eine personalisierte Medizin zu erreichen.

• Rolle der Heterogenität und Plastizität von Krebs-assoziierten Fibroblasten (CAFs) bei PDAC:

In diesem Teil untersuchen wir die Rolle verschiedener CAF-Subtypen für die PDAC-Aggressivität und Arzneimittelsensitivität.

Laufende Forschungsprojekte

• 2021-2024: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG): Sonderforschungsbereich: “Striking a moving target: From mechanisms of metastatic organ colonization to novel systemic therapies (TRR305)
  Projekttitel: “The role of the EMT-transcription factor Zeb1 in CAFs for metastatic colonization and growth.”
• 2022-2026: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG): Sonderforschungsbereich: “Immune-Epithelial Communication in Inflammatory Bowel Diseases” (TRR241)
  Projekttitel: “Molecular mechanisms and therapeutic implications of vascular permeability defects in inflammatory bowel diseases.”

Methoden

• Präklinische Tumormodelle (Maus)
• Normale und Tumor-Organoide (Maus/Mensch)
• Normale und krebsassoziierte Fibroblasten
• Hochdurchsatz-Wirkstoff-Screening
• Intravital-Mikroskopie
• Konfokale Mikroskopie

Kooperationspartner

• Prof. Dr. Marc Stemmler (FAU)
• Prof. Dr. Michael Stürzl (UKER)
• Dr. Peter Bailey (University of Glasgow)
• Prof. Dr. Maximilian Waldner (UKER)
• Dr. Sebastian Schürmann (FAU)
• PD Dr. Susanne Krug (Charité – Universitätsmedizin Berlin)
• Dr. Fulvia Ferrazi (FAU)
• Dr. Renato Liguori (FAU)

Publikationen

• Krug J, Rodrian G, Petter K, Yang H, Khoziainova S, Guo W, Benard A, Merkel S, Gellert S, Maschauer S, Spermann M, Waldner M, Bailey P, Pilarsky C, Liebl A, Tripal P, Christoph J, Naschberger E, Croner R, Schellerer VS, Becker C, Hartmann A, Tuting T, Prante O, Grutzmann R, Grivennikov SI, Sturzl M, Britzen-Laurent N (2023) N-glycosylation Regulates Intrinsic IFN-gamma Resistance in Colorectal Cancer: Implications for Immunotherapy. Gastroenterology. 164(3): p. 392-406 e5.
• Zeng S, Lan B, Ren X, Zhang S, Schreyer D, Eckstein M, Yang H, Britzen-Laurent N, Dahl A, Mukhopadhyay D, Chang D, Kutschick I, Pfeffer S, Bailey P, Biankin A, Grutzmann R, Pilarsky C (2022) CDK7 inhibition augments response to multidrug chemotherapy in pancreatic cancer. J Exp Clin Cancer Res. 41(1): p. 241.
• Yun D, Yang Z, Zhang S, Yang H, Liu D, Grutzmann R, Pilarsky C, Britzen-Laurent N (2022) An m5C methylation regulator-associated signature predicts prognosis and therapy response in pancreatic cancer. Front Cell Dev Biol. 10: p. 975684.
• Yang H, Liu B, Liu D, Yang Z, Zhang S, Xu P, Xing Y, Kutschick I, Pfeffer S, Britzen-Laurent N, Grutzmann R, Pilarsky C (2022) Genome-Wide CRISPR Screening Identifies DCK and CCNL1 as Genes That Contribute to Gemcitabine Resistance in Pancreatic Cancer. Cancers (Basel). 14(13).
• Lan B, Zeng S, Zhang S, Ren X, Xing Y, Kutschick I, Pfeffer S, Frey B, Britzen-Laurent N, Grutzmann R, Cordes N, Pilarsky C (2022) CRISPR-Cas9 Screen Identifies DYRK1A as a Target for Radiotherapy Sensitization in Pancreatic Cancer. Cancers (Basel). 14(2).
• He H, Zhang S, Yang H, Xu P, Kutschick I, Pfeffer S, Britzen-Laurent N, Grutzmann R, Fu D, Pilarsky C (2022) Identification of Genes Associated with Liver Metastasis in Pancreatic Cancer Reveals PCSK6 as a Crucial Mediator. Cancers (Basel). 15(1).
• Regensburger D, Tenkerian C, Purzer V, Schmid B, Wohlfahrt T, Stolzer I, Lopez-Posadas R, Gunther C, Waldner MJ, Becker C, Sticht H, Petter K, Flierl C, Gass T, Thoenissen T, Geppert CI, Britzen-Laurent N, Meniel VS, Ramming A, Sturzl M, Naschberger E (2021) Matricellular Protein SPARCL1 Regulates Blood Vessel Integrity and Antagonizes Inflammatory Bowel Disease. Inflamm Bowel Dis. 27(9): p. 1491-1502.
• Bardenbacher M, Ruder B, Britzen-Laurent N, Naschberger E, Becker C, Palmisano R, Sturzl M, Tripal P (2020) Investigating Intestinal Barrier Breakdown in Living Organoids. J Vis Exp. (157).
• Langer V, Vivi E, Regensburger D, Winkler TH, Waldner MJ, Rath T, Schmid B, Skottke L, Lee S, Jeon NL, Wohlfahrt T, Kramer V, Tripal P, Schumann M, Kersting S, Handtrack C, Geppert CI, Suchowski K, Adams RH, Becker C, Ramming A, Naschberger E, Britzen-Laurent N, Sturzl M (2019) IFN-gamma drives inflammatory bowel disease pathogenesis through VE-cadherin-directed vascular barrier disruption. J Clin Invest. 129(11): p. 4691-4707.
• Bengs S, Becker E, Busenhart P, Spalinger MR, Raselli T, Kasper S, Lang S, Atrott K, Mamie C, Vavricka SR, von Boehmer L, Knuth A, Tuomisto A, Makinen MJ, Hruz P, Turina M, Rickenbacher A, Petrowsky H, Weber A, Frei P, Halama M, Jenkins G, Sheppard D, Croner RS, Christoph J, Britzen-Laurent N, Naschberger E, Schellerer V, Sturzl M, Fried M, Rogler G, Scharl M (2019) beta(6) -integrin serves as a novel serum tumor marker for colorectal carcinoma. Int J Cancer. 145(3): p. 678-685.

Kontakt

nathalie.britzen-laurent(at)uk-erlangen.de

Weiterführende Links

https://www.chirurgie.uk-erlangen.de/en/research-teaching/surgical-research/

Stand: 03/2023

Leitung

Prof. Dr. Michael Stürzl

Überblick Forschungsinhalte

Das Arbeitsfeld unserer Abteilung ist die klinisch-orientierte, onkologische Grundlagenforschung mit dem spezifischen Ziel die Behandlung von gastrointestinalen Erkrankungen (solide Tumore und chronisch entzündliche Erkrankungen) zu verbessern. Ein besonderes Augenmerk liegt hierbei auf der Bedeutung der Blutgefäße und der Entzündung als Pathogenesefaktoren und Therapieziele.

Ausgewählte neuere Ergebnisse unserer Arbeitsgruppe:

1. Wir fanden, dass Darmkrebszellen häufig resistent gegen die Wirkung des tumorhemmenden Zytokins Interferon (IFN)-g sind. Dies liegt an einer fehlerhaften Glykosylierung des IFN-Rezeptors. Es gelang durch Veränderung der zellulären Glykosylierung die Sensitivität der Zellen für IFN-g wiederherzustellen. (Krug et al., Gastroenterology 2023).
2. Es gelang hochreine Tumorendothelzellen aus Darmkrebs-resektaten mit prognostisch unterschiedlichen Tumormikroumgebungen zu isolieren. Die vertiefende Charakterisierung der Zellen ergab, dass diese ein klinisch relevantes transkriptionelles Gedächtnis an die Bedingungen im Tumor auch in der Kultur stabil beibehalten. Infolge der vertiefenden Charakterisierung des transkriptionellen Gedächtnisses konnte in Tumorendothelzellen, die aus prognostisch günstigen Tumoren isoliert wurden, mit SPARCL1 ein neues antitumorigenes und von Tumorendothelzellen sekretiertes Protein identifiziert werden (Naschberger et al., J. Clin. Invest. 2016).
3. Wir konnten zeigen, dass eine IFN-γ-dominierte Mikroumgebung im Darm zu einer deutlichen Permeabilitätserhöhung der Kapillargefäße führt, die wesentlich die Entwicklung entzündlicher Darmerkrankungen steuert und auch für die Metastasierung von Darmkrebs von Bedeutung sein könnte (Langer et al., J. Clin. Invest. 2019).

Laufende Forschungsprojekte

Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG)

• TRR 241 Teilprojekt A06
• TRR 305 Teilprojekt B08
• STU 238/10-1
• FOR 2438-2
• DFG-NOTICE

Interdisziplinäres Zentrum für Klinische Forschung (IZKF) Erlangen

W. Lutz Stiftung

Forschungsstiftung Medizin am Universitätsklinikum Erlangen

Methoden

• Zellbiologie inkl. Organoidkultur (Human, Maus) und Primärzellisolierung aus Patientenresektaten
• Molekularbiologie
• Tierexperimentelle Arbeiten

Studien

• TuMiC
• ChildOrg
• Polyprobe

Kooperationspartner

• Prof. Dr. Christoph Becker, Medizinische Klinik 1, Universitätsklinikum Erlangen, Erlangen.
• Prof. Dr. Thomas Brabletz, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen, Erlangen.
• Prof. Dr. Florian Greten, Georg-Speyer-Haus, Frankfurt
• Prof. Dr. Sergei Grivennikov, Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, Kalifornien, USA.
• Prof. Dr. Claudia Günther, Medizinische Klinik 1, Universitätsklinikum Erlangen, Erlangen.
• Prof. Dr. Martin Herrmann, Medizinische Klinik 3, Universitätsklinikum Erlangen, Erlangen
• Dr. Rene Jackstadt, Heidelberg Institute for Stem Cell Technology and Experimental Medicine, Heidelberg.
• Prof. Dr. Vera Schellerer, Klinik und Poliklinik für Kinderchirurgie, Greifswald.

Publikationen

1. Krug, J., G. Rodrian, K. Petter, H. Yang, S. Khoziainova, W. Guo, A. Bénard, S. Merkel, S. Gellert, S. Maschauer, M. Spermann, M. Waldner, P. Bailey, C. Pilarsky, A. Liebl, P. Tripal, J. Christoph, E. Naschberger, R. Croner, V.S. Schellerer, C. Becker, A. Hartmann, T. Tüting, O. Prante, R. Grützmann, S.I. Grivennikov, M. Stürzl^# & N. Britzen-Laurent^#: N-glycosylation regulates intrinsic IFN-γ resistance in colorectal cancer: implications for immunotherapy.Gastroenterology 164, 392-406 (2023) (^# shared senior-authorship)
2. Stehr, A.M., G. Wang, R. Demmler, M.P. Stemmler, J. Krug, P. Tripal, B. Schmid, C.I. Geppert, A. Hartmann, L.E. Muñoz, J. Schoen, S. Völkl, S. Merkel., C. Becker, G. Schett, R. Grützmann, E. Naschberger, M. Herrmann & M. Stürzl: Neutrophil extracellular traps drive epithelial-mesenchymal transition of human colon cancer. Journal of Pathology 256, 455-467 (2022)
3. Langer, V., E. Vivi, D. Regensburger, T.H. Winkler, M.J. Waldner, T. Rath, B. Schmid, L. Skottke, S. Lee, N.L. Jeon, T. Wohlfahrt, V. Kramer, P. Tripal, M. Schumann, S. Kersting, C. Handtrack, C.I. Geppert, K. Suchowski, R.H. Adams, C. Becker, A. Ramming, E. Naschberger, N. Britzen-Laurent & M. Stürzl: IFN-γ drives inflammatory bowel disease pathogenesis through VE-cadherin-directed vascular barrier disruption. Journal of Clinical Investigation 129, 4691-4707 (2019)
4. Naschberger, E., A. Liebl, V.S. Schellerer, M. Schütz, N. Britzen-Laurent, P. Kölbel, U. Schaal, L. Haep, D. Regensburger, T. Wittmann, L. Klein-Hitpass, T.T. Rau, B. Dietel, V.S. Meniel, A.R. Clarke, S. Merkel, R.S. Croner, W. Hohenberger & M. Stürzl: Matricellular protein SPARCL1 regulates tumor microenvironment-dependentendothelial cell heterogeneity in colorectal carcinoma. Journal of Clinical Investigation 126, 4187-4204 (2016)

Kontakt

Prof. Dr. Michael Stürzl
Translational Research Center Erlangen
Chirurgische Klinik
Abt. Molekulare und Experimentelle Chirurgie
Schwabachanlage 12
91054 Erlangen

Email: michael.stuerzl(at)uk-erlangen.de

Weiterführende Links

https://www.chirurgie.uk-erlangen.de/en/research-teaching/molecular-and-experimental-surgery/

Stand: 03/2023

Leitung

Prof. Dr. Christian Pilarsky

Überblick Forschungsinhalte

Identifikation neuer therapeutischer und diagnostischer Ansätze beim Pankreaskarzinom.

Laufende Forschungsprojekte

PRECODE (EU gefördert), Anzucht und Analyse von Pankreaskarzinomorganoiden

Methoden

• CRISPR/Cas9
• Primärzellkultur inkl. Organoide und Tumor assoziierte Fibroblasten
• allg. Labormethoden

Kooperationspartner

• Dr. Markus Eckstein, Institut für Pathologie
• Dr. ing. Benjamin Frey, Klinik für Strahlentherapie
• Prof. Dr. Schneider- Stock, Institut für Pathologie

Publikationen

• Zeng, S. et al. (2022). "CDK7 inhibition augments response to multidrug chemotherapy in pancreatic cancer." J Exp Clin Cancer Res 41(1): 241.

Kontakt

Christian Pilarsky
Professor für Chirurgische Forschung
Universitätsklinikum Erlangen
Klinik für Chirurgie
Translational Research Center
Schwabachanlage 12
91054 Erlangen

Tel.: +49 (0)9131 85-39516

Email: christian.pilarsky(at)uk-erlangen.de

Weiterführende Links

https://www.chirurgie.uk-erlangen.de/forschung/ag-prof-dr-c-pilarsky/

Stand: 03/2023

Leitung

Prof. Dr. med. Georg Weber, MHBA

Überblick Forschungsinhalte

Topics: Tumor immunology, PDAC, Liquid biopsy analysis, inflammation and cancer

Laufende Forschungsprojekte

• Liquid biopsy analysis in gastrointestinal cancer diseases – new diagnostic avenues.
• To understand the function of Interleukin-3 and B cells in pancreatic cancer progression.
• To understand the role of CD73 in predicting the outcome in pancreatic cancer patients.

Methoden

Experimental methods:

• Flow cytometry
• ELISA
• q-PCR

Procedures in mice:

• intranasal injection
• intratracheal injection
• intrapulmonal injection
• intrapleural injection (Inter-Costal Approach of the Pleural Space (ICAPS) model))
• Orthotopic injection (Pancreas)
• ceacal ligation and puncture (CLP)

Exosomes
Ex vivo and organoid cultures (human and murine)

Klinische Studien

• LiquImm
• SEPICER
• DISPACT-2
• GAIN

Kooperationspartner

• Prof. Filip K. Swirski, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, USA
• Dr. Kai Sohn, Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung, Germany
• Prof. Hakho Lee, Harvard Medical School, USA
• Prof. Dr. phil. nat. Christian Pilarsky, Universititätsklinikum Erlangen, Germany
• Dr. Cameron S. McAlpine, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, USA
• Prof. Paul Kubes, Department of Physiology and Pharmacology, Cumming School of Medicine, University of Calgary, Canada
• Prof. Clinton S. Robbins, Department of Immunology, University of Toronto, Canada
• Prof. Markus A. Weigand, Department of Anaesthesiology, Universitätsklinikum Heidelberg, Germany
• Ph.D. Timo Wittenberger, Genedata AG, Switzerland
• PD Dr. med. habil. Dr. rer. nat. Luiz Muñoz, Universitätsklinikum Erlangen, Germany

Publikationen

• Interleukin-3 protects against viral pneumonia in sepsis by enhancing plasmacytoid dendritic cell recruitment into the lungs and T cell priming. Be ́nard A, Hansen FJ, Uhle F, Klösch B, Czubayko F, Mittelstädt A, Jacobsen A, David P, Podolska MJ, Anthuber A, Swierzy I, Schaack D, Mühl-Zürbes P, Steinkasserer A, Weyand M, Weigand MA, Brenner T, Krautz C, Grützmann R and Weber GF. Front. Immunol. 14:1140630.
• Plasma extracellular vesicle messenger RNA profiling identifies prognostic EV signature for non-invasive risk stratification for survival prediction of patients with pancreatic ductal adenocarcinoma.Han, Y., P. Drobisch, A. Kruger, D. William, K. Grutzmann, L. Bothig, H. Polster, L. Seifert, A. M. Seifert, M. Distler, M. Pecqueux, C. Riediger, V. Plodeck, H. Nebelung, G. F. Weber, C. Pilarsky, U. Kahlert, U. Hinz, S. Roth, T. Hackert, J. Weitz, F. C. Wong and C. Kahlert. J Hematol Oncol 2023; 16(1): 7.
• Circulating Monocytes Serve as Novel Prognostic Biomarker in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Patients. Hansen, F. J., P. David, M. Akram, S. Knoedler, A. Mittelstadt, S. Merkel, M. J. Podolska, I. Swierzy, L. Rossdeutsch, B. Klosch, D. Kouhestani, A. Anthuber, A. Benard, M. Brunner, C. Krautz, R. Grutzmann and G. F. Weber. Cancers (Basel) 2023 ; 15(2).
• Electrochemiluminescence in paired signal electrode (ECLipse) enables modular and scalable biosensing.Cho, Y. K., H. Kim, A. Benard, H. K. Woo, F. Czubayko, P. David, F. J. Hansen, J. I. Lee, J. H. Park, E. Schneck, G. F. Weber, I. S. Shin and H. Lee. Sci Adv 2022; 8(38): eabq4022.
• Tumor Infiltration with CD20(+)CD73(+) B Cells Correlates with Better Outcome in Colorectal Cancer.Hansen, F. J., Z. Wu, P. David, A. Mittelstadt, A. Jacobsen, M. J. Podolska, K. Ubieta, M. Brunner, D. Kouhestani, I. Swierzy, L. Rossdeutsch, B. Klosch, I. Kutschick, S. Merkel, A. Denz, K. Weber, C. Geppert, R. Grutzmann, A. Benard and G. F. Weber. Int J Mol Sci 2022; 23(9).
• Interleukin-3 is a predictive marker for severity and outcome during SARS-CoV-2 infections.Bénard A, Jacobsen A, Brunner M, Krautz C, Klösch B, Swierzy I, Naschberger E, Podolska MJ, Kouhestani D, David P, Birkholz T, Castellanos I, Trufa D, Sirbu H, Vetter M, Kremer AE, Hildner K, Hecker A, Edinger F, Tenbusch M, Mühl-Zürbes P, Steinkasserer A, Richter E, Streeck H, Berger MM, Brenner T, Weigand MA, Swirski FK, Schett G, Grützmann R, Weber GF. Nat Commun. 2021 Feb 18;12(1):1112.
• Upregulation of CD20 Positive B-Cells and B-Cell Aggregates in the Tumor Infiltration Zone is Associated with Better Survival of Patients with Pancreatic Ductal Adenocarcinoma.Brunner M, Maier K, Rümmele P, Jacobsen A, Merkel S, Bénard A, Krautz C, Kersting S, Grützmann R, Weber GF. Int J Mol Sci. 2020 Mar 5;21(5):1779.
• The B-cell inhibitory receptor CD22 is a major factor in host resistance to Streptococcus pneumoniae infection.Fernandes VE, Ercoli G, Bénard A, Brandl C, Fahnenstiel H, Müller-Winkler J, Weber GF, Denny P, Nitschke L, Andrew PW. PLoS Pathog. 2020 Apr 23;16(4).
• Gata6(+) pericardial cavity macrophages relocate to the injured heart and prevent cardiac fibrosis.Deniset JF, Belke D, Lee WY, Jorch SK, Deppermann C, Hassanabad AF, Turnbull JD, Teng G, Rozich I, Hudspeth K, Kanno Y, Brooks SR, Hadjantonakis AK, O'Shea JJ, Weber GF, Fedak PWM, Kubes P. Immunity. 2019 Jul 16;51(1):131-140.
• Influence of body mass index on long-term outcome in patients with rectal cancer-A single centre experience.Kalb M, Langheinrich MC, Merkel S, Krautz C, Brunner M, Bénard A, Weber K, Pilarsky C, Grützmann R, Weber GF. Cancers (Basel). 2019 Apr 30;11(5).

Kontakt

Prof. Dr. med. Georg Weber
Stellvertretender Klinikdirektor und Leitender Oberarzt
Chirurgische Klinik
Universitätsklinikum Erlangen
Krankenhausstraße 12
91054 Erlangen

Phone:+49 (0)9131 85-42046

Email: georg.weber(at)uk-erlangen.de

Weiterführende Links

https://www.chirurgie.uk-erlangen.de/forschung/ag-pd-dr-g-weber/

Stand: 03/2023