Onkologische Forschungsgruppen der Medizin 3

Leitung

Prof. Dr. Aline Bozec

Überblick Forschungsinhalte

Prof. Dr. rer. nat. Aline Bozec promovierte 2004 in Biochemie an der Universität Claude Bernard Lyon 1, wo sie sich mit den Auswirkungen von Umweltfaktoren, die in utero als endokrine Disruptoren wirken, auf die männliche Fertilität beschäftigte.

Im Jahr 2005 trat sie in das Labor von E. Wagner am Forschungsinstitut für Molekulare Pathologie (IMP) in Wien (Österreich) ein. Ihr Forschungsschwerpunkt sind die grundlegenden Aspekte der AP-1-Transkriptionsfaktoren auf die Knochenbiologie. Im Jahr 2008 wechselte sie zum CNIO als wissenschaftliche Mitarbeiterin im Labor von E. Wagner, BBVA Foundation - CNIO Cancer Cell Biology Programme.

Seit 2012 ist sie an der Medizinischen Klinik 3-Rheumatologie und Immunologie in Erlangen (Deutschland) als Juniorprofessorin (Emmy Noether-Stipendium) für Osteoimmunologie tätig und seit 2019 als ordentliche Professorin für experimentelle Immuntherapie. Ihre Gruppe beschäftigt sich insbesondere mit der Wechselwirkung zwischen Stoffwechsel, Knochenhomöostase und Entzündung.

Der Forschungsschwerpunkt des Bozec-Labors liegt auf der Aufklärung der zellulären und molekularen Mechanismen, die das Knochenmark bei Krankheiten wie rheumatoider Arthritis, Osteoporose und Krebsmetastasen verändern. Mithilfe von in vitro- und in vivo-Modellen mit Funktionsverlust und -gewinn hat sie die wichtige Rolle des Immunsystems bei der Differenzierung von Knochenzelltypen wie Osteoklasten und Osteoblasten aufgedeckt. Derzeit beschreiben wir den molekularen Mechanismus, durch den i) veränderte Transkriptionsfaktoren in Immunzellen die adaptive Immunität und Entzündungen beeinflussen, und ii) wie Hypoxie-induzierbare Faktoren in B-Zellen Autoimmunität, Infektionen und Knochenmetastasen kontrollieren.

Laufende Forschungsprojekte

Metabolisch aktivierte Makrophagen im Knochenmark (Mme) induzieren die Bildung von NET als neues Merkmal der Mikroumgebung von Knochentumoren in experimentellen Modellen für Fettleibige

Methoden

Charakterisierung des MMe-Primings im Knochenmark und des metabolischen Profils
Die sechswöchige Fütterung von Mäusen mit HFD reichte aus, um 9- und 13-HODE für das Priming von Makrophagen in der Knochennische bereitzustellen. Als Nächstes wollen wir untersuchen, welche Signale das metabolische Priming von BM MMe auslösen, indem wir uns mit Adipozyten, extrazellulären FAs und direkten CD36-Liganden beschäftigen. Darüber hinaus planen wir, eine praktikable Methode zur Extraktion von BM- und WAT-MMe durch fluoreszenzaktivierte Zellsortierung (FACS) zu etablieren, um einen Vergleich mittels Massen-RNAseq und metabolischer Charakterisierung zu ermöglichen.

Die Rolle des Knochenmarks MMe in der Nische der Knochenmetastasen
Die Analyse des Transkriptoms von BM MMe ergab eine pro-tumorigene Wirkungsweise. Hier sind weitere funktionelle Analysen in direkter Co-Kultur von Krebszellen und MMe erforderlich, um ihre Bedeutung für die Tumorprogression zu bewerten. Um diese Frage in einem In-vivo-Setup zu klären, werden wir Crispr-Cas9-basiertes Gen-Silencing und Behandlungsansätze verwenden. Wir werden unsere Zielgene in Patienten validieren, indem wir RNAseq/Array-Daten aus bioinformatischen Datenbanken von Patientenkohorten extrahieren und nach den neu definierten Markergenen suchen. Ein weiterer essentieller Prozess, der bereits bei HFD gestört ist und bei tumorbefallenen Knochen noch mehr, ist der Knochenumbau. Daher werden wir untersuchen, ob BM MMe eine Rolle in dem komplizierten Gleichgewicht zwischen knochenresorbierenden Osteoklasten und knochenbildenden Osteoblasten spielen.

BM MMe als potenzielle Effektorzellen für die NET-Bildung im TME
Das Transkriptionsprofil der MMe-Untergruppen im Knochenmark zeigte außerdem einen Zusammenhang mit der Degranulation von Neutrophilen. Unsere in vitro-Daten deuten darauf hin, dass die Neutrophilen bei Stimulation mit in vitro-MMe konditioniertem Medium nicht nur degranulieren, sondern auch eine beträchtliche Menge von NETs bilden. Daher werden wir das BM MMe im Zusammenhang mit der Effektorzellenfunktion gegenüber neutrophilen Granulozyten charakterisieren. Zunächst werden wir feststellen, ob sezernierte Faktoren aus in vitro-MMe allein oder ein Austausch von Signalen unterschiedliche Auswirkungen auf die Bildung von NETs hat. Wir werden die Proteasen untersuchen, die von Neutrophilen nach Stimulation durch in vitro-MMe freigesetzt werden. Wir werden die Auswirkungen der durch BM MMe ausgelösten NET-Bildung auf die Tumorprogression in vitro und in Nagetieren definieren. Schließlich werden wir die Ko-Lokalisierung dieser drei Zelltypen im murinen Gewebe mittels räumlicher Transkriptomik und Proteomik untersuchen.

Kooperationspartner

• Prof. Dr Tobias Bauerle (PIPE)
• Prof. Dr Thomas Brabletz

Publikationen

• Li, Y., Cao, S., Gaculenko, A., Zhan, Y., Bozec, A. & Chen, X. (2022). Distinct Metabolism of Bone Marrow Adipocytes and their Role in Bone Metastasis. Frontiers in Endocrinology, 13. doi.org/10.3389/fendo.2022.902033
• Gregoric, G., Gaculenko, A., Nagel, L., Popp, V., Maschauer, S., Prante, O., Saake, M., Schett, G., Uder, M., Ellmann, S., Bozec, A. & Bäuerle, T. (2022). Non-Invasive Characterization of Experimental Bone Metastasis in Obesity Using Multiparametric MRI and PET/CT. Cancers, 14(10), 2482. doi.org/10.3390/cancers14102482
• Gaculenko, A., Gregoric, G., Popp, V., Seyler, L., Ringer, M., Kachler, K., Wu, Z., Kisel, W., Hofbauer, C., Hofbauer, L. C., Uder, M., Schett, G., Bäuerle, T. & Bozec, A. (2021). Systemic PPARγ Antagonism Reduces Metastatic Tumor Progression in Adipocyte‐Rich Bone in Excess Weight Male Rodents. Journal of Bone and Mineral Research, 36(12), 2440–2452. doi.org/10.1002/jbmr.4422
• Chen, G. L., Luo, Y., Eriksson, D., Meng, X., Qian, C., Bäuerle, T., Chen, X. X., Schett, G. & Bozec, A. (2016). High fat diet increases melanoma cell growth in the bone marrow by inducing osteopontin and interleukin 6. Oncotarget, 7(18), 26653–26669. doi.org/10.18632/oncotarget.8474
• Luo, Y., Chen, G. L., Hannemann, N., Ipseiz, N., Krönke, G., Bäuerle, T., Munos, L., Wirtz, S., Schett, G. & Bozec, A. (2015). Microbiota from Obese Mice Regulate Hematopoietic Stem Cell Differentiation by Altering the Bone Niche. Cell Metabolism, 22(5), 886–894. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2015.08.020

Kontakt

aline.bozec(at)uk-erlangen.de

Weiterführende Links

https://www.medizin3.uk-erlangen.de/forschung/arbeitsgruppen/ag-prof-dr-a-bozec/

Stand: 03/2023