Onkologische Forschungsgruppen der Medizin 4

Leitung

PD. Dr. med. Johannes Schödel D.phil.

Überblick Forschungsinhalte

Sauerstoffmangel spielt eine wichtige Rolle bei vielen physiologischen und pathophysiologischen Prozessen. Dabei stehen die Hypoxie-induzierbaren Transkriptionsfaktoren (HIF) im Zentrum der hypoxischen Genregulation. Durch DNA-Bindung an Hypoxie-responsiven Elementen aktivieren sie Gene, die adaptive Prozesse in der Zelle und dem Organismus regulieren. Wichtige Beispiele direkter HIF-Zielgene sind z.B. Erythropoetin, VEGFA, Cyclin D1 oder glykolytische Enzyme.

HIF-aktivierte, protektive Mechanismen können im Rahmen einer akuten Nierenschädigung positive Auswirkungen auf die tubuläre Funktion haben. Im Gegensatz hierzu werden durch die HIFs im Rahmen des VHL-assoziierten Nierenzellkarzinoms allerdings auch onkogene Prozesse angeschaltet, die zu einem Fortschreiten dieser Erkrankung führen können.

Unsere Forschung hat zum Ziel, zelltypspezifische Funktionen und epigenetische Charakteristika der HIF-Bindung zu identifizieren und dabei Mechanismen zu definieren, die die direkte HIF-DNA Interaktion beeinflussen. Zur Identifikation relevanter Bindungsstellen bedienen wir uns dabei der modernen Methodik zur Analyse der Protein-DNA-Interaktion gekoppelt mit Next-Generation Sequencing (ChIP-seq, ATAC-seq, RNA-seq). Funktionell charakterisieren wir die DNA-Elemente in entsprechenden Zelllinien mithilfe neuester „Genome-Editing“ Technologie (CRISPR/Cas). Zudem sind wir daran interessiert, die Interaktion von HIF-Bindung, Epigenetik und krankheitsassoziierten DNA-Polymorphismen (z.B. im Nierenzellkarzinom) näher zu untersuchen.

Laufende Forschungsprojekte

• DFG: TRR 374 – Teilprojekt C5 – „The epigenetic memory of renal tubular cells” 2023-2026
• DFG: Sachbeihilfe – “HIF-2α release and HIF-interactions in tubular cells and clear cell renal cell carcinoma” 2023-2025
• Verein VHL betroffener Familien e.V.: „Establishing cell models of clear cell renal cell carcinoma progenitor cells”

Methoden

• ChIP-seq
• ATAC-seq
• RNA-seq
• CRISPR/Cas
• Primäre Zellkulturen

Kooperationspartner

• Prof. Dr. Wullich, Urologie, Erlangen
• Prof. Dr. Hartmann, Pathologie, Erlangen

Publikationen

• Protze J, Naas S, Kruger R, Stohr C, Kraus A, Grampp S, . . . Schodel J (2022). The renal cancer risk allele at 14q24.2 activates a novel hypoxia-inducible transcription factor-binding enhancer of DPF3 expression. J Biol Chem, 101699, doi: 10.1016/j.jbc.2022.101699.
• Lauer V, Grampp S, Platt J, Lafleur V, Lombardi O, Choudhry H, . . .Schodel J (2020). Hypoxia drives glucose transporter 3 expression through hypoxia-inducible transcription factor (HIF)-mediated induction of the long noncoding RNA NICI. J Biol Chem 295, 4065-4078, doi: 10.1074/jbc.RA119.009827.
• Schodel J, and Ratcliffe PJ (2019). Mechanisms of hypoxia signalling: new implications for nephrology. Nat Rev Nephrol 15, 641-659, doi: 10.1038/s41581-019-0182-z.
• Grampp S, Schmid V, Salama R, Lauer V, Kranz F, Platt JL, . . . Schodel J (2017). Multiple renal cancer susceptibility polymorphisms modulate the HIF pathway. PLoS Genet 13, e1006872, doi: 10.1371/journal.pgen.1006872.
• Grampp S, Platt JL, Lauer V, Salama R, Kranz F, Neumann VK, . . . Schodel J (2016). Genetic variation at the 8q24.21 renal cancer susceptibility locus affects HIF binding to a MYC enhancer. Nat Commun 7, 13183, doi: 10.1038/ncomms13183.
• Schodel J, Bardella C, Sciesielski LK, Brown JM, Pugh CW, Buckle V, . . . Mole DR (2012). Common genetic variants at the 11q13.3 renal cancer susceptibility locus influence binding of HIF to an enhancer of cyclin D1 expression. Nat Genet 44, 420-425, S421-422, doi: 10.1038/ng.2204.

Kontakt

PD. Dr. med. Johannes Schödel D.phil.

johannes.schoedel(at)uk-erlangen.de

Weiterführende Links

https://www.medizin4.uk-erlangen.de/forschung/experimentelle-forschung/renale-epigenetik-und-hypoxische-genregulation/

Stand: 03/2023