Onkologische Forschungsgruppen der Medizinischen Klinik 1

Leitung

Funktionsoberarzt PD Dr. med. Dr. rer. physiol. Dr. habil. Peter Dietrich

Überblick Forschungsinhalte

Im Rahmen einer interdisziplinären Forschungskooperation arbeitet unsere Arbeitsgruppe sowohl am UKER, Medizinische Klinik 1 (Prof. Dr. Markus F. Neurath), als auch mit dem Lehrstuhl für Biochemie und Molekulare Medizin am Institut für Biochemie der FAU Erlangen-Nürnberg (Prof. Dr. Anja K. Bosserhoff) zusammen.

Die Arbeitsgruppe beschäftigt sich mit den molekularen Mechanismen der Entstehung und Therapieresistenz bei primären Leberkrebs, einer häufigen Komplikation bei Patienten mit Leberzirrhose. Weiterhin untersuchen wir die Mechanismen, die dazu beitragen, dass viele gastrointestinale und nicht-gastrointestinale Krebserkrankungen wie Darmkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs und schwarzer Hautkrebs (Melanom) sehr häufig in die Leber metastasieren und damit die Prognose von Patienten maßgeblich verschlechtern.

Im Fokus unserer Forschungsarbeiten steht die Funktion kleiner RNA-Moleküle (sogenannte microRNAs) sowie deren Wechselwirkungen mit therapeutisch beeinflussbaren Hauptsignalwegen von Krebszellen, wie z.B. des RAS-RAF-ERK-Signalpfades. Daneben untersuchen wir die durch Neuropeptide vermittelte Interaktion von Krebszellen mit Ihrer Umgebung (z.B. Immunzellen, Entzündungsmediatoren, Bindegewebszellen und  -faktoren). Durch solche neuroimmunologische Wechselwirkungen kann das Tumor-Mikromilieu und damit die Progression und Therapieresistenz maligner Erkrankungen entscheidend beeinflusst werden.

Laufende Forschungsprojekte

• The role of NPY in cancer
• The role of microRNAs in cancer
• The role of RAS-signaling in cancer

Methoden

• Organoid und cell culture models of cancer
• Molecular biochemistry & cell biology
• Animal models of HCC
• Animal models of metastasis
• Patient-derived samples, biobanking

Kooperationspartner

• Prof. A. Bosserhoff (Biochemie)
• Prof. C. Hellerbrand (Biochemie)
• Prof. S. von Hörsten (Exp. Medizin, Erlangen)
• Prof. C. Günther (Medizin 1)
• Prof. A. Hartmann (Pathologie)
• Prof. G. Weber (Chirurgie)
• PD M. Erdmann (Dermatologie)

Publikationen

• Simon D, Tascilar K, Kleyer A, Fagni F, Krönke G, Meder C, Dietrich P, Orlemann T, Kliem T, Mößner J, Liphardt AM, Schönau V, Bohr D, Schuster L, Hartmann F, Leppkes M, Ramming A, Pachowsky M, Schuch F, Ronneberger M, Kleinert S, Hueber AJ, Manger K, Manger B, Atreya R, Berking C, Sticherling M, Neurath MF, Schett G. Impact of Cytokine Inhibitor Therapy on the Prevalence, Seroconversion Rate, and Longevity of the Humoral Immune Response Against SARS-CoV-2 in an Unvaccinated Cohort. Arthritis Rheumatol. 2022 May;74(5):783-790.
• Seitz T, John N, Sommer J, Dietrich P, Thasler WE, Hartmann A, Evert K, Lang SA, Bosserhoff A, Hellerbrand C. Role of fibroblast growth factors in the crosstalk of hepatic stellate cells and uveal melanoma cells in the liver metastatic niche. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23(19), 11524.
• Simon D, Tascilar K, Fagni F, Kleyer A, Krönke G, Meder C, Dietrich P, Orlemann T, Mößner J, Taubmann J, Mutlu MY, Knitza J, Kemenes S, Liphardt AM, Schönau V, Bohr D, Schuster L, Hartmann F, Minopoulou I, Leppkes M, Ramming A, Pachowsky M, Schuch F, Ronneberger M, Kleinert S, Hueber AJ, Manger K, Manger B, Atreya R, Berking C, Sticherling M, Neurath MF, Schett G. Intensity and longevity of SARS-CoV-2 vaccination response in patients with immune-mediated inflammatory disease: a prospective cohort study.Lancet Rheumatol. 2022 Sep;4(9):e614-e625.
• Vetter, M., Dietrich, P., & Kremer, A. (2021). Therapy adaption by dose titration of obeticholic acid in a 57-year-old female patient with PBC and advanced liver fibrosis. SWISS MEDICAL WEEKLY (pp. 24-24). MUTTENZ: E M H SWISS MEDICAL PUBLISHERS LTD.
• Weindl L, Atreya I, Dietrich P, Neubeck S, Neurath MF, Pavel ME. Targeted inhibition of the WEE1 kinase as novel therapeutic strategy in neuroendocrine neoplasms. Endocr Relat Cancer. 2021 Jun 1;ERC-20-0500.R1.
• Düll MM, Wolf K, Vetter M, Dietrich P, Neurath MF, Kremer AE. Endogenous Opioid Levels Do Not Correlate With Itch Intensity and Therapeutic Interventions in Hepatic Pruritus. Front Med (Lausanne). 2021 Apr 14;8:641163.
• Gaza A, Fritz V, Malek L, Wormser L, Treiber N, Danner J, Kremer AE, Thasler WE, Siebler J, Meister G, Neurath MF, Hellerbrand C, Bosserhoff AK, Dietrich P. Identification of novel targets of miR-622 in hepatocellular carcinoma reveals common regulation of cooperating genes and outlines the oncogenic role of  zinc finger CCHC-type containing 11. Neoplasia 2021 (in press).

Kontakt

peter.dietrich(at)uk-erlangen.de

Weiterführende Links

https://www.medizin1.uk-erlangen.de/forschung/arbeitsgruppen/ag-pd-dr-dr-p-dietrich/

https://www.biochemie.med.fau.de/forschung/ag-dietrich-de/

Stand: 03/2023

Leitung

PD. Dr. Dr. Rocío López Posadas

Überblick Forschungsinhalte

Der Begriff Prenylierung definiert die posttranslationale Modifikation von Proteinen, die darin besteht, dass Lipid-Isoprenoid-Reste an die Struktur der neu synthetisierten Proteine angehängt werden, um deren Funktion zu ermöglichen. Unter den Prenylierungszielen stellen die Rho-GTPasen molekulare Schlüsselschalter dar, die die Dynamik des Zytoskeletts aufrechterhalten und dadurch die Zellproliferation, die Differenzierung und den Zellzyklus kontrollieren. Somit stellt die Regulation der Rho-Protein-Funktion über Prenylierung ein entscheidendes molekulares Ereignis für die Biologie der verschiedenen Zelltypen in der Darmschleimhaut dar. Unsere Forschung könnte helfen zum Verständnis der molekularen Mechanismen beitragen, die am Zusammenbruch der intestinalen Homöostase im Zusammenhang mit chronischen Darmentzündungen und Darmkrebs beteiligt sind.

Laufende Forschungsprojekte

• Der Mevalonat-Signalweg als wichtiger Regulator der Prenylierung in Darmepithelzellen bei Entzündung
• Wechselwirkung zwischen dem mechanosensitiven Rezeptor Piezo und Tight Junction Proteinen für die Erhaltung der epithelialen Zellnummern und die Epithelintegrität
• RhoA-Funktion in Darmepithelzellen als Schlüsselelement bei Darmkrebs 

Methoden

• Mouse models colitis, colorectal cancer
• Intestinal organoids (mouse/human)
• Intravital microscopy
• Confocal microscopy
• Cytoskeleton

Kooperationspartner

• Alastair Watson
• Ben Fabry
• Jochen Guck
• Cord H Brakebusch
• Martin O Bergo
• Ari Waisman
• Christian Eggeling
• Frederike Zunke

Publikationen

• Martínez-Sánchez LDC, Ngo PA, Pradhan R, Becker LS, Boehringer D, Soteriou D, Kubankova M, Schweitzer C, Koch T, Thonn V, Erkert L, Stolzer I, Günther C, Becker C, Weigmann B, Klewer M, Daniel C, Amann K, Tenzer S, Atreya R, Bergo M, Brakebusch C, Watson AJM, Guck J, Fabry B, Atreya I, Neurath MF, López-Posadas R (2022) “Epithelial RAC1-dependent cytoskeleton dynamics controls cell mechanics, cell shedding and barrier integrity in intestinal inflammation”. Gut. 2022 Mar 3:gutjnl-2021-325520 (Online ahead of print).
• Stolzer I, Schickedanz L, Chiriac MT, López-Posadas R, Grassl GA, Mattner J, Wirtz S, Winner B, Neurath MF, Günther C (2022) “STAT1 coordinates intestinal epithelial cell death during gastrointestinal infection upstream of Caspase-8”. Mucosal Immunol. 2022 Jan;15(1):130-142.
• Regensburger D, Tenkerian C, Pürzer V, Schmid B, Wohlfahrt T, Stolzer I, López-Posadas R, Günther C, Waldner MJ, Becker C, Sticht H, Petter K, Flierl C, Gass T, Thoenissen T, Geppert CI, Britzen-Laurent N, Méniel VS, Ramming A, Stürzl M, Naschberger E (2021) “Matricellular Protein SPARCL1 Regulates Blood Vessel Integrity and Antagonizes Inflammatory Bowel Disease”.  Inflamm Bowel Dis. 2021 Aug 19;27(9):1491-1502.
• Martínez-Sánchez LDC, Pradhan R, Ngo PA, Erkert L, Becker LS, Watson AF, Atreya I, Neurath MF, López-Posadas R (2020) “An Intravital Microscopy-Based Approach to Assess Intestinal Permeability and Epithelial Cell Shedding Performance”. J Vis Exp. (accepted, in production).
• Schulz-Kuhnt A, Greif V, Hildner K, Knipfer L, Döbrönti M, Zirlik S, Fuchs F, Atreya R, Zundler S, López-Posadas R, Neufert C, Ramming A, Kiefer A, Grüneboom A, Strasser E, Wirtz S, Neurath MF, Atreya I (2020) “ILC2 Lung-Homing in Cystic Fibrosis Patients: Functional Involvement of CCR6 and Impact on Respiratory Failure”. Front Immunol; 7;11:691.
• Zundler S, Becker E, Spocinska M, Slawik M, Parga-Vidal L, Stark R, Wiendl M, Atreya R, Rath T, Leppkes M, Hildner K, López-Posadas R, Lukassen S, Ekici AB, Neufert C, Atreya I, van Gisbergen KPJM, Neurath MF (2019) “Hobit- and Blimp-1-driven CD4+ tissue-resident memory T cells control chronic intestinal inflammation”. Nat Immunol.;20(3):288-300.
• López-Posadas R, Fastancz P, Martínez-Sánchez LDC, Panteleev-Ivlev J, Thonn V, Kisseleva T, Becker LS, Schulz-Kuhnt A, Zundler S, Wirtz S, Atreya R, Carlé B, Friedrich O, Schürmann S, Waldner MJ, Neufert C, Brakebusch CH, Bergö MO, Neurath MF, Atreya I (2019) “Inhibiting PGGT1B Disrupts Function of RHOA, Resulting in T-cell Expression of Integrin α4β7 and Development of Colitis in Mice.” Gastroenterology, 157(5):1293-1309.

Kontakt

Rocio.lopez-posadas(at)uk-erlangen.de

Weiterführende Links

AG PD Dr. Rocio López Posadas, PhD - Medizin 1 | Uniklinikum Erlangen (uk-erlangen.de)

Stand: 03/2023

Leitung

Dr. med. dent. Dr. rer. nat. Mircea T. Chiriac
Prof. Dr. med. Markus F. Neurath

Überblick Forschungsinhalte

Die Arbeitsgruppe analysiert die Interaktion zwischen IFN-STAT/ TGF-β-Smurf2 und IL-20 Signalen für die Carcinogenese im Colon.

Über 400.000 Menschen in Deutschland leiden an chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED), einer Gruppe von rezidivierenden, progressiven Erkrankungen, bei denen die Homöostase in genetisch prädisponierten Patienten von einer überreagierenden Immunantwort gestört ist und die ein deutlich erhöhtes Risiko für Darmkrebs aufweisen. Es wird angenommen, dass mikrobielle Bestandteile eine lokale Immunantwort auslösen, die durch eine Produktion pro-inflammatorischer Zytokinen, einschließlich Typ I Interferonen (IFN) und der damit verbundenen Aktivierung von STAT1 und STAT2, gekennzeichnet ist. Während STAT1 neben Zelltod auch Proliferation induzieren kann, übermittelt STAT2 hauptsächlich Signale, die zur epithelialen Zelltod führen. Die dadurch entstandene Diskontinuität der Mukosalen-Barriere fördert die anschließende Translokation der mikrobiellen Bestandteile in die unterliegende Lamina propria, die zur Verstärkung der Darmentzündung beiträgt. Antiinflammatorische Faktoren können die Heilungsphase aktivieren. In diesem Kontext wurde die Funktion von IL-20 nicht untersucht und die vielfältige Rollen von TGF-β sind umstritten. Wir konnten zeigen dass Stat2KO und Stat2ΔICE Mäuse weniger Entzündung und schnellere Geweberegeneration in Tiermodele aufweisen. Im Gegensatz, wiesen Il20KO, Il20raKO, Il20rbKO sowie Smurf2KO Mäuse eine erhöhte Suszeptibilität auf. Zusammengenommen bekräftigten diese Ergebnisse ein Szenario, bei dem IL-20 aber auch Smurf2 (IFN und TGF-β Signalweg) als vielversprechender Ausgleichsmechanismus der IFN-STAT2 Achse fungiert, der bei der Wiederherstellung der Darm-Homöostase maßgeblich beteiligt ist. Anhand von Proben von CED Patienten und RNA-Seq Daten konnten wir in Organoiden und in Organkultur bereites einige Ergebnisse aus den Mausmodellen bestätigen und wir untersuchen derzeit diese Zusammenhänge in CED-Therapie-Ansprecher vs nicht Ansprecher. Wenn das Epithel nach der akuten Phase einer Entzüngun nicht durch restitution ad integrum heilt, nimmt die Entzündung einen chronischen Verlauf begleitet von Komplikationen, die u.a. zur Entstehung von Kolonkarzinoma führen. In unsere Forschungsarbeit gehen wir der Frage nach, wie die Interaktion zwischen IFN-STAT/TGF-β-Smurf2 und IL-20 Signle die Tumorbildung in Darm beeinflussen. Desweiteren, widmen wir uns der Aufklärung dieser Zusammenhänge bei der Pathogenese von Lungenkrebs im Rahmen einer Kooperation mit der Gruppe von Frau Prof. Finotto.

Laufende Forschungsprojekte

• Rolle von IFN, STAT1 und STAT2 bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen, Kolonkarzinom und Lungenkrebs;
• Rolle der IL-20-und der Smurf2(TGF-β und IFN)-abhängigen Mechanismen, die die IFN-STAT2 Achse blockieren und die Steuerung der Resolution und Wiederherstellung der Barriere-Funktion anstoßen.

Methoden/Studien

• Experimentelle Modelle der chronischen Entzündung und Tumorbildung
• Organoide
• in vivo real time imaging
• RNA-Seq und Bioinformatik-Analyse

Kooperationspartner

• Prof. Dr. Dr. Susetta Finotto
• Prof. Dr. Claudia Günther
• Prof. Dr. Britta Siegmund
• Prof. Dr. Christoph Becker
• Prof. Dr. Raja Atreya
• Prof. Dr. Arndt Hartmann
• Dr. Arif Ekici
• Dr. Philipp Tripal
• Prof. Dr. Florian Greten

Publikationen

• Denk et al., Immunity, 2022
• Gähler et al., Front Oncol, 2022
• Neufert et al., Nat Protoc, 2021
• Neurath and Chiriac, Immunity, 2019
• Chiriac et al., Gastroenterology, 2017
• Chiriac et al., Cancers (Basel), 2023

Kontakt

Universitätsklinikum Erlangen
Medizinische Klinik 1 - Gastroenterologie, Pneumologie und Endokrinologie
(Direktor: Prof. Dr. Markus F. Neurath)
Kussmaul Campus für medizinische Forschung
Hartmannstrasse 14
D-91052 Erlangen

+49 (0) 9131 85-35899

+49 (0) 9131 85-45210

 mircea.chiriac@uk-erlangen.de

Weiterführende Links

https://www.medizin1.uk-erlangen.de/forschung/arbeitsgruppen/ag-neurathchiriac/

Stand: 03/2023

Leitung

Prof. Claudia Günther

Überblick Forschungsinhalte

Immune-based therapies and diagnostics have proven their enormous potential in the treatment of immune-mediated inflammatory diseases (IMIDs) such as inflammatory bowel disease (IBD), autoimmune hepatitis (AIH), rheumatoid arthritis (RA), multiple sclerosis (MS) and are currently revolutionizing medical practice across numerous disciplines, allowing for highly individualized therapy approaches. Insights into the underlying molecular disease mechanisms thus become increasingly important for researchers and clinicians alike. Common denominators of such diseases are progressive inflammation-driven tissue damage and consecutive dysfunction of the affected organs. Our group has been focusing on how tissue injury and the associated response mechanisms are modulated by the microenvironment (bacteria) with a particular interest on IMIDs of the gastrointestinal tract and the central nervous system.

Laufende Forschungsprojekte

• 2023-2026: German Research Foundation (DFG): Collaborative Research Center: “Immune checkpoints of gut brain communication in inflammatory and neurodegenerative diseases“ (KFO5024)
  Title: Impact of microbiota-brain communication on MS-related autoimmunity
• 2023-2026: German Research Foundation (DFG): Collaborative Research Center: “Immune checkpoints of gut-brain communication in inflammatory and neurodegenerative diseases“ (KFO5024) 
  Title: Management and Administration of the Clinical Research Center
• 2022-2026: German Research Foundation (DFG): Collaborative Research Center: “Immune-Epithelial Communication in Inflammatory Bowel Diseases” (TRR241)
  Title: Mechanisms linking IFN-mediated cell death with bile acid signaling in small intestinal inflammation
• 2022-2025: German Research Foundation (DFG): Research Unit: Pathways triggering AutoimmuNity and Defining Onset of early Rheumatoid Arthritis (FOR2886)
  Title: Intestinal epithelial cell death as modulator of intestinal dysbiosis, systemic autoimmunity and the onset of arthritis
• 2021-2024: German Research Foundation (DFG): Collaborative Research Center: “Striking a moving target: From mechanisms of metastatic organ colonization to novel systemic therapies (TRR305)
  Title: Angiocrine signaling in metastatic colonization of colon cancer
• 2021-2024: Interdisciplinary Center for Clinical Research (IZKF): Junior Research Group Organ crosstalk in IMIDs
  Title: Role of extracellular vesicles as biological shuttle system for inter-kingdom communication and organ crosstalk
• 2020-2023: German Research Foundation (DFG): Individual Grant
  Title: Gut‐Liver axis: The interrelated role of regulated necrosis as key driver of gastrointestinal and hepatic inflammation

Methoden/Studien

• Preclinical mouse models, preclinical stem cell models (organoids)

Kooperationspartner

Prof. Veit Rothhammer, Prof. Beate Winner, Prof. Jürgen Winkler, Prof. Aline Bozec, Prof. Jochen Mattner, Prof. Friederike Zunke, Prof. Robert Raffai (UCSF), Prof. James Murphy (WEHI, Australia); Prof. Alastair Watson (University of East Anglia, UK); Prof. Rudy Beyaert, Prof. Peter Vandenabeele (VIB-University of Ghent, Belgium); Prof. Kristina Schoonjans (EPFL, Switzerland), Prof. Saskia van Mil (UMC Utrecht, Netherlands); Prof. Fotis Sampaziotis (Cambridge Stem Cell Institute, UK); Prof. Richard Blumberg (Harvard Medical School, USA), Prof. Andreas Kremer (Universitätsspital Zürich), PD Stefan Momma (UK Frankfurt), Prof. Mathias Hornef, Prof. Christian Trautwein (RWTH Aachen); Prof. Andre Bleich (Hannover Medical School), Prof. Florian Greten, Dr. Henner Farin (GSH, Frankfurt); Prof. John Baines, Prof. Stefan Krautwald, Prof. Rosenstiel (UK Kiel); Prof. Stefan Fichtner-Feigl (UK Freiburg), Dr. Philipp Arnold, PD Gerald Seidel, Prof. Andreas Burkovski (FAU Erlangen), Prof. Britta Siegmund (Charité Berlin), Prof. Thaddeus Stappenbeck (Cleveland Clnic, USA), Prof. Hans Clevers (Roche)

Publikationen

• Günther, C., B. Winner, M.F. Neurath, S.T. Stappenbeck (2022) “Organoids in gastrointestinal diseases: from experimental models to clinical translation”Gut. doi: 10.1136/gutjnl-2021-326560.
• Bittel M, Reichert P, Sarfati I, Dressel A, Leikam S, Uderhardt S, Stolzer I, Phu TA, Ng M, Vu NK, Tenzer S, Distler U, Wirtz S, Rothhammer V, Neurath MF, Raffai RL*, Günther C*, Momma S* (2021) Visualizing Transfer of Microbial biomolecules by Outer Membrane Vesicles in Microbe-Host-Communication in vivo.J Extracell Vesicles, doi: 10.1002/jev2.12159. * shared senior authorship
• Stolzer I, Schickedanz L, Chiriac MT, López-Posadas R, Grassel GA, Mattner J, Wirtz S, Winner B, Neurath MF, Günther C. (2021) STAT1 coordinates intestinal epithelial cell death during gastrointestinal infection upstream of Caspase-8. Mucosal Immuno
• Bittel M., A.E. Kremer, M. Stürzl, S. Wirtz, M. F. Neurath, G. Ballon, C. Günther. (2019) "Modulation of the extrinsic cell death signaling pathway by viral Flip induces acute-death mediated liver failure."Cell Death Dis., Nov 21;10(12):878.
• Günther, C., B. Ruder, I. Stolzer, H. Dorner, G.W. He, M.T. Chiriac, K. Aden, A. Strigli, M. Bittel, S. Zeissig, P. Rosenstiel, R. Atreya, M. F. Neurath, S. Wirtz, C. Becker. (2019) "Interferon Lambda Promotes Paneth Cell Death Via STAT1 Signaling in Mice and Is Increased in Inflamed Ileal Tissues of Patients With Crohn's Disease."Gastroenterology Nov;157(5):1310-1322.
• Günther, C., G. W. He, A. E. Kremer, J. M. Murphy, E. J. Petrie, K. Amann, P. Vandenabeele, A. Linkermann, C. Poremba, U. Schleicher, C. Dewitz, S. Krautwald, M. F. Neurath, C. Becker, S. Wirtz (2016). "The pseudokinase MLKL mediates programmed hepatocellular necrosis independently of RIPK3 during hepatitis."J Clin Invest 126(11): 4346-4360.
• He, G. W.*, C. Günther*, A. E. Kremer, V. Thonn, K. Amann, C. Poremba, M. F. Neurath, S. Wirtz, C. Becker (2016). "PGAM5-mediated programmed necrosis of hepatocytes drives acute liver injury." Gut. 66(4):716-723. * These authors equally contributed
• Günther, C., B. Buchen, G. W. He, M. Hornef, N. Torow, H. Neumann, N. Wittkopf, E. Martini, M. Basic, A. Bleich, A. J. Watson, M. F. Neurath, C. Becker (2015). "Caspase-8 controls the gut response to microbial challenges by Tnf-alpha-dependent and independent pathways."Gut 64(4): 601-610.
• Wittkopf, N.*, Günther, C.*, E. Martini, G. He, K. Amann, Y. W. He, M. Schuchmann, M. F. Neurath, C. Becker (2013). "Cellular FLICE-like inhibitory protein secures intestinal epithelial cell survival and immune homeostasis by regulating caspase-8."Gastroenterology 145(6): 1369-1379. * These authors equally contributed
• Günther, C., E. Martini, N. Wittkopf, K. Amann, B. Weigmann, H. Neumann, M. J. Waldner, S. M. Hedrick, S. Tenzer, M. F. Neurath, C. Becker (2011). "Caspase-8 regulates TNF-alpha-induced epithelial necroptosis and terminal ileitis."Nature 477(7364): 335-339.

Kontakt

c.guenther(at)uk-erlangen.de

Weiterführende Links

https://www.medizin1.uk-erlangen.de/forschung/arbeitsgruppen/ag-prof-dr-c-guenther/

https://twitter.com/MIB_GuentherLab

https://twitter.com/CRU_GB_Com

Stand: 03/2023

Leitung

Prof. Dr. med. Kai Hildner

Überblick Forschungsinhalte

Das mukosale Immunsystem in Lunge und Darm übernimmt zusammen mit den ortsständigen Epithelzellen zentrale Aufgaben, um normale Körperfunktionen wie z.B. Gasaustausch und Nährstoffaufnahme zu gewährleisten und gleichzeitig lebensbedrohliche Infektionen, überschießende Immunreaktionen und maligne Entartung zu verhindern bzw. zu kontrollieren. Zelluläres und molekulares Verständnis der von Immun- und Epithelzellen angewandten Regulationsmechanismen im Gesunden bzw. deren Dysregulation bei Patienten mit chronischen, mukosalen Entzündungsprozessen (z.B. im Darm, chronisch- entzündliche Darmerkrankung, CED) und von Prozessen, die mit maligner Entartung, d.h. bei Karzinomentstehung und -progression, einhergehen, ist immer noch unvollständig. Im Mittelpunkt der Forschungsprojekte stehen funktionelle Analysen zur Rolle umschriebener Komponenten des Immun-Epithelzell-Systems im Kontext von Entzündung und Krebs. Diese Erkenntnisse werden sowohl mit modernen Organoidmodellen als auch etablierten Modellsystemen im präklinischen Modell gewonnen und dann im humanen System überprüft und weiterentwickelt.

Laufende Forschungsprojekte

• Immun-Darmepithelzell-Interaktion bei syngen- und allogen-vermittelter Entzündung (DFG Förderung: TRR221, TRR241, GRK2599; IZKF Erlangen)
• Immun-Mikrobiota-Wechselwirkung bei Darmentzündung (TRR221)
• Immun-Stroma-Kommunikation bei mukosalen Karzinomen 

Methoden/Studien

• Immunzelldifferenzierungs- und Kultivierungsprotokolle
• Immun-Organoid-Ko-Kulturmodellsysteme
• Komplexe in vivo Modelle zum Studium
  • syngen- und allogen-vermittelter Kolitis
  • kolorektaler Karzinogenese

Kooperationspartner

Lokal, national und international

Publikationen

• Enderle K, Dinkel M, Spath EM, Schmid B, Zundler S, Tripal P, Neurath MF, Hildner K, Neufert C. Dynamic Imaging of IEL-IEC Co-Cultures Allows for Quantification of CD103-Dependent T Cell Migration. Int J Mol Sci. 2021 May 13;22(10):5148. doi: 10.3390/ijms22105148.
• Ullrich E, Abendroth B, Rothamer J, Huber C, Büttner-Herold M, Buchele V, Vogler T, Longerich T, Zundler S, Völkl S, Beilhack A, Rose-John S, Wirtz S, Weber GF, Ghimire S, Kreutz M, Holler E, Mackensen A, Neurath MF, Hildner K. BATF-dependent IL-7RhiGM-CSF+ T cells control intestinal graft-versus-host disease. J Clin Invest. 2018 Mar 1;128(3):916-930. doi: 10.1172/JCI89242.
• Punkenburg E, Vogler T, Büttner M, Amann K, Waldner M, Atreya R, Abendroth B, Mudter J, Merkel S, Gallmeier E, Rose-John S, Neurath MF, Hildner K. Batf-dependent Th17 cells critically regulate IL-23 driven colitis-associated colon cancer. Gut. 2016 Jul;65(7):1139-50. doi: 10.1136/gutjnl-2014-308227.
• Schraml BU*, Hildner K*, Ise W, Lee WL, Smith WA, Solomon B, Sahota G, Sim J, Mukasa R, Cemerski S, Hatton RD, Stormo GD, Weaver CT, Russell JH, Murphy TL, Murphy KM. The AP-1 transcription factor Batf controls T(H)17 differentiation. Nature. 2009 Jul 16;460(7253):405-9. doi: 10.1038/nature08114; * shared first authorship.
• Hildner K, Edelson BT, Purtha WE, Diamond M, Matsushita H, Kohyama M, Calderon B, Schraml BU, Unanue ER, Diamond MS, Schreiber RD, Murphy TL, Murphy KM. Batf3 deficiency reveals a critical role for CD8alpha+ dendritic cells in cytotoxic T cell immunity. Science. 2008 Nov 14;322(5904):1097-100. doi: 10.1126/science.1164206.

Kontakt

Universitätsklinikum Erlangen
Medizinische Klinik 1
Prof. Dr. med. Kai Hildner
(Direktor: Prof. Dr. med. Markus F. Neurath)
Ulmenweg 18
D-91054 Erlangen

Kai.Hildner(at)uk-erlangen.de

Stand: 03/2023

Leitung

Prof. Dr. med. Maximilian Waldner

Überblick Forschungsinhalte

In unserer Arbeitsgruppe untersuchen wir die Bedeutung des Immunsystems bei der Pathogenese des kolorektalen Karzinoms (KRK). Dabei interessieren wir uns besonders für den Einfluss einer Alterung des Immunsystems auf die T-Zell-vermittelte anti-Tumor-Immunwort. Bisherige Daten zeigen, dass Alterung zu verschiedenen funktionellen Veränderungen der adaptiven Immunantwort führt. Dies zeigt sich u.a. einer veränderten Impfreaktion älterer Individuen oder an einem erhöhten Infektrisiko. Inwiefern diese Veränderungen jedoch auch einen Einfluss auf die Pathogenese des KRKs haben, wird bisher nur unzureichend verstanden und ist Gegenstand unserer Forschung.

Laufende Forschungsprojekte

Cellular senescence of CD4+ T cells in the adaptive immune response against colorectal cancer

Methoden

• Konfokale Mikroskopie, Multiphotonenmikroskopie
• Monolayer-Kulturen intestinaler Epithelzellen
• In vivo Bildgebungstechniken
• Präklinische in vivo Modelle des KRKs

Kooperationspartner

Lokal, national und international.

Publikationen

• Bindea, G., B. Mlecnik, M. Tosolini, A. Kirilovsky, M. Waldner, A. C. Obenauf, H. Angell, T. Fredriksen, L. Lafontaine, A. Berger, P. Bruneval, W. H. Fridman, C. Becker, F. Pages, M. R. Speicher, Z. Trajanoski and J. Galon (2013). "Spatiotemporal dynamics of intratumoral immune cells reveal the immune landscape in human cancer." Immunity 39(4): 782-795 DOI: 10.1016/j.immuni.2013.10.003.
• Foersch, S., T. Sperka, C. Lindner, A. Taut, K. L. Rudolph, G. Breier, F. Boxberger, T. T. Rau, A. Hartmann, M. Sturzl, N. Wittkopf, L. Haep, S. Wirtz, M. F. Neurath and M. J. Waldner (2015). "VEGFR2 Signaling Prevents Colorectal Cancer Cell Senescence to Promote Tumorigenesis in Mice With Colitis." Gastroenterology 149(1): 177-189 e110 DOI: 10.1053/j.gastro.2015.03.016.
• Heichler, C., K. Scheibe, A. Schmied, C. I. Geppert, B. Schmid, S. Wirtz, O. M. Thoma, V. Kramer, M. J. Waldner, C. Buttner, H. F. Farin, M. Pesic, F. Knieling, S. Merkel, A. Gruneboom, M. Gunzer, R. Grutzmann, S. Rose-John, S. B. Koralov, G. Kollias, M. Vieth, A. Hartmann, F. R. Greten, M. F. Neurath and C. Neufert (2020). "STAT3 activation through IL-6/IL-11 in cancer-associated fibroblasts promotes colorectal tumour development and correlates with poor prognosis." Gut 69(7): 1269-1282 DOI: 10.1136/gutjnl-2019-319200.
• Matthe, D. M., O. M. Thoma, T. Sperka, M. F. Neurath and M. J. Waldner (2022). "Telomerase deficiency reflects age-associated changes in CD4+ T cells." Immun Ageing 19(1): 16 DOI: 10.1186/s12979-022-00273-0.
• Mlecnik, B., G. Bindea, H. K. Angell, M. S. Sasso, A. C. Obenauf, T. Fredriksen, L. Lafontaine, A. M. Bilocq, A. Kirilovsky, M. Tosolini, M. Waldner, A. Berger, W. H. Fridman, A. Rafii, V. Valge-Archer, F. Pages, M. R. Speicher and J. Galon (2014). "Functional network pipeline reveals genetic determinants associated with in situ lymphocyte proliferation and survival of cancer patients." Sci Transl Med 6(228): 228ra237 DOI: 10.1126/scitranslmed.3007240.
• Mlecnik, B., G. Bindea, A. Kirilovsky, H. K. Angell, A. C. Obenauf, M. Tosolini, S. E. Church, P. Maby, A. Vasaturo, M. Angelova, T. Fredriksen, S. Mauger, M. Waldner, A. Berger, M. R. Speicher, F. Pages, V. Valge-Archer and J. Galon (2016). "The tumor microenvironment and Immunoscore are critical determinants of dissemination to distant metastasis." Sci Transl Med 8(327): 327ra326 DOI: 10.1126/scitranslmed.aad6352.
• Neufert, C., C. Becker, Ö. Türeci, M. J. Waldner, I. Backert, K. Floh, I. Atreya, M. Leppkes, A. Jefremow, M. Vieth, R. Schneider-Stock, P. Klinger, F. R. Greten, D. W. Threadgill, U. Sahin and M. F. Neurath (2013). "Tumor fibroblast-derived epiregulin promotes growth of colitis-associated neoplasms through ERK." The Journal of clinical investigation 123(4): 1428-1443 DOI: 10.1172/JCI63748.
• Thoma, O. M., M. F. Neurath and M. J. Waldner (2021). "Cyclin-Dependent Kinase Inhibitors and Their Therapeutic Potential in Colorectal Cancer Treatment." Front Pharmacol 12: 757120 DOI: 10.3389/fphar.2021.757120.
• Thoma, O. M., M. F. Neurath and M. J. Waldner (2021). "T Cell Aging in Patients with Colorectal Cancer-What Do We Know So Far?" Cancers (Basel) 13(24) DOI: 10.3390/cancers13246227.
• Waldner, M. J. and M. F. Neurath (2022). "Molecular Endoscopy for the Diagnosis and Therapeutic Monitoring of Colorectal Cancer." Front Oncol 12: 835256 DOI: 10.3389/fonc.2022.835256.
• Waldner, M. J., S. Wirtz, A. Jefremow, M. Warntjen, C. Neufert, R. Atreya, C. Becker, B. Weigmann, M. Vieth, S. Rose-John and M. F. Neurath (2010). "VEGF receptor signaling links inflammation and tumorigenesis in colitis-associated cancer." J Exp Med 207(13): 2855-2868 DOI: 10.1084/jem.20100438.

Kontakt

maximilian.waldner(at)uk-erlangen.de

Weiterführende Links

https://www.medizin1.uk-erlangen.de/forschung/arbeitsgruppen/ag-prof-m-waldner/

Stand: 03/2023