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Onkologische Forschungsgruppen der Medizinischen Klinik 5

Medizinische Klinik 5

Leitung

PD. Dr. Fabian Müller

Überblick Forschungsinhalte

Im Zentrum stehen zielgerichtete Therapien, insbesondere CAR T Zellen und andere Antikörper-basierte Therapien. Neben der Steigerung der Effizienz sollen Effekte der Therapie aber auch der malignen Erkrankung selbst auf das Immunsystem besser verstanden und therapeutisch genutzt werden.

Laufende Forschungsprojekte

  • Entwicklung von Duotoxinen (ein Antikörpermolekül + verschiedene Toxine) zur Krebstherapie (DFG-gefördert)
  • Neue Therapiekonzepte um Myc-getriebene Tumore anzugreifen (Max-Eder Nachwuchsgruppe)
  • Veränderungen des Immunsystems durch Krebs und Krebstherapie, Prädiktion Therapieversagen (ACS-Programm)
  • CAR T Zelltherapie – Toxizität (Knochenmarktoxizität u.a.); Einsatz von CAR T Zellen bei Autoimmunerkrankungen (zusammen mit Med3), Prädiktion von Therapieerfolg (in Kollaboration mit München); klinische Studien (BNT-211, Zuma-23, Daly-2)

Methoden

  • In vivo Forschung an systemischen Krebserkrankungen im immunkompetenten Modell
  • Translationale Forschung, Liquid Biopsy, Immunzellphänotypsierung, funktionelle Charakterisierung von Immunzellen
  • CAR T Zell Charakterisierung, Herstellung, Optimierung

Kooperationspartner

EXTERN:

  • Rainer Claus, UKA, Augsburg
  • Dennis Harrer, UKR, Regensburg
  • Sebastian Kobold, LMU, München
  • Ira Pastan, NCI, NIH
  • Marion Subklewe, LMU, München
  • Daniel Wolf, UKR, Regensburg

INTERN:

  • AG Aigner, Med 5, Erlangen
  • AG Brabletz, Exp. Immunologie, Erlangen
  • AG Krönke, Med 3, Erlangen
  • AG Nganou, Virologie, Erlangen
  • AG Pilarsky, Allgemeinchir. Erlangen
  • AG Stürzl, Exp. Chirurgie, Erlangen
  • AG Völkl, Med 5, Erlangen

Publikationen

Kontakt

Fabian.mueller(at)uk-erlangen.de

Weiterführende Links

https://www.medizin5.uk-erlangen.de/forschung/ag-mueller-max-eder-nachwuchsgruppe-fuer-molekulare-immuntherapie/

https://www.medizin5.uk-erlangen.de/ueber-uns/klinische-versorgung/car-t-zellen/

 

Stand: 03/2023

Leitung

PD Dr. rer. nat. Heiko Bruns

Überblick Forschungsinhalte

Bei den meisten Tumorentitäten besteht das Tumormikromilieu zu einem großen Teil aus Makrophagen. Obwohl Makrophagen prinzipiell in der Lage sind, Tumorzellen zu eliminieren und bedeutende Effektorzellen für Antikörpertherapien sind, stellt die Makrophagen-Infiltration bei den meisten Tumorerkrankungen paradoxerweise einen ungünstigen prognostischen Faktor dar. Im Zentrum der Projekte unserer Arbeitsgruppe steht daher eine umfassende funktionelle und molekulare Analyse des Tumormikromilieus, insbesondere der Tumor-assoziierten Makrophagen (TAMs), und die Identifizierung und Modulierung potenzieller therapeutischer Target-Strukturen. Unser langfristiges Ziel ist das spezifische Targeting bzw. die Modulation des Tumormikromilieus zur Verstärkung der Effektivität von immuntherapeutischen Strategien bei hochmalignen Lymphomen.

Laufende Forschungsprojekte

  • Role and the importance of Tumor-associated macrophages in Multiple Myeloma (Wilhelm-Sander Stiftung)
  • Bedeutung der RNA-Methylierung beim Multiplen Myelom (Deutsche Krebshilfe)
  • Regulation of the immune balance during stem cell transplantation (SCT) by  vitamin D3 (SFB-TR221/DFG)
  • Increasing antibody-dependent cellular phagocytosis (ADCP) of Lymphoma-associated Macrophages by a combined immune modulation and CD19 targeting (MOR208) (Morphosys)

Methoden/Studien

  • Phagozytose-Assays
  • Live-Imaging Mikroskopie (Incucyte)
  • Durchflusszytometrie
  • Chromatin-Immunpräzipitation
  • Quantitative RT-PCR
  • Westernblot

Kooperationspartner

  • Dimitrios Mougiakakos, Universitätsklinik für Hämatologie und Onkologie, Universitätsklinikum Magdeburg.
  • Robert Zeiser, Klinik für Innere Medizin I, Hämatologie, Onkologie und Stammzelltransplantation Universitätsklinikum Freiburg.
  • Michael Hundemer, Klinik für Hämatologie, Onkologie, Rheumatologie, Universitätsklinikum Heidelberg.
  • Marina Kreutz, Klinik und Poliklinik für Innere Medizin III, Universitätsklinikum Regensburg.
  • Stefano Rigcagno, Department of Biosciences, Universität Mailand, Italien.
  • Jan Krönke, Department of Hematology, Oncology and Tumorimmunology, Charité Universitätsmedizin Berlin.
  • Maike Büttner-Herold, Pathologisches Institut, UK Erlangen.
  • Sven Krappmann, Medizinische Mikrobiologie, UK Erlangen.
  • Julio Vera-González, Hautklinik, UK Erlangen.

Publikationen

  • Daniel Hofbauer, Dimitrios Mougiakakos, Luca Broggini, Mario Zaiss, Maike Büttner-Herold, Christian Bach, Bernd Spriewald, Frank Neumann, Savita Bisht, Jens Nolting, Robert Zeiser, Shaima’a Hamarsheh, Martin Eberhardt, Julio Vera, Cristina Visentin, Chiara Maria Giulia De Luca, Fabio Moda, Stefan Haskamp, Cindy Flamann, Martin Böttcher, Katrin Bitterer, Simon Völkl, Andreas Mackensen, Stefano Ricagno, and Heiko Bruns. (2021). β2-microglobulin - a trigger for NLRP3 inflammasome activation in tumor-associated macrophages promoting multiple myeloma progression. Immunity. 54(8):1772-1787.
  • The regulatory IKZF1-IRF4/IRF5 axis controls polarization of myeloma-associated macrophages. Dimitrios Mougiakakos, Christian Bach, Martin Böttcher, Fabian Beier, Linda Röhner, Andrej Stoll, Michael Rehli, Claudia Gebhard, Christopher Lischer, Martin Eberhardt, Julio Vera, Maike Büttner-Herold, Katrin Bitterer, Heidi Balzer, Magdalena Leffler, Simon Jitschin, Michael Hundemer, Mohamed H. S. Awwad, Martin Busch, Steffen Stenger, Simon Voelkl, Christian Schütz, Jan Krönke, Andreas Mackensen, and Heiko Bruns.
    Cancer Immunol Res. 2021 Mar;9(3):265-278

Kontakt

heiko.bruns(at)uk-erlangen.de

Weiterführende Links

https://www.medizin5.uk-erlangen.de/forschung/ag-bruns/

 

Stand: 03/2023

Leitung

PD Dr. Simon Völkl

Überblick Forschungsinhalte

Die adoptive Immuntherapie mit Chimären Antigenrezeptor (CAR-) T Zellen hat zu beachtlichen Behandlungserfolgen bei Patienten mit B-Zell-Neoplasien geführt und entwickelt sich immer mehr zu einem neuen Standard-Therapieverfahren für Patienten mit rezidivierten oder refraktären Erkrankungen. Trotz dieses Fortschrittes kommt es bei einem signifikanten Teil der Patienten jedoch zu einem Rückfall oder Progress des Tumors. Unser Ziel ist es, die Mechanismen zu verstehen, welche die Funktionalität und Persistenz von CAR-T Zellen steuern, und so Strategien zur Überwindung des Behandlungsversagens zu finden. Durch die Kombination von innovativen molekularen und funktionellen Techniken untersuchen wir die Eigenschaften und Dynamik von sowohl schnell-expandierenden Effektor CAR-T Zellen als auch von Langzeit-persistierenden CAR-T Zellen.

Darüber hinaus beschäftigt sich unsere Arbeitsgruppe mit der Bedeutung und Funktion von humanen T-Zellen bei auto- und alloreaktiven Immunreaktionen. Die Regulation von T-Zellen durch molekulare und zelluläre Mechanismen ist von zentraler Bedeutung bei der Steuerung von Immunantworten. Hierbei untersuchen wir die Interaktion von u.a. regulatorischen und Effektor T-Zellen, die zugrundeliegenden Schlüsselmoleküle und Signalwege und mögliche Fehlsteuerungen und Immundefekte.

Laufende Forschungsprojekte

  • Immunphänotyp und Expansion von CAR T-Zellen
  • Kontrollmechanismen der CAR T-Zell Funktionalität und Persistenz
  • Vergleich der CAR T-Zelltherapie im onkologischen vs. autimmun Kontext
  • Beeinflussung von auto-/alloreaktiven T-Lymphozyten
  • Autoimmun-Lymphoproliferatives Syndrom (ALPS)

Methoden

  • Analyse von Immunzellen mittels hoch-dimensionaler Durchflusszytometrie
  • Zytotoxizitäts- und Signaling Assays
  • scRNA/TCR sequencing

Kooperationspartner

  • Dr. Michael Aigner, Medizinische Klinik 5
  • PD Dr. Fabian Müller, Medizinische Klinik 5
  • Prof. Dr. Julio Vera González, Dermatologie
  • Prof. Dr. Peter Fasching, Frauenklinik
  • Prof. Dr. Markus Metzler, Kinderklinik
  • Prof. Dr. Marion Subklewe, LMU Universitätsklinikum, München
  • Dr. Maurizio Miano, Gaslini Children’s Hospital, Genua
  • Dr. Anne Rensing-Ehl, CCI Freiburg

Publikationen

Kontakt

09131 85-43168

simon.voelkl(at)uk-erlangen.de

Weiterführende Links

https://www.medizin5.uk-erlangen.de/forschung/ag-voelkl-regulation-der-t-zell-immunitaet/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=v%C3%B6lkl%2C+simon%5BAuthor%5D+OR+voelkl%2C+simon%5BAuthor%5D+OR+volkl%2C+simon%5BAuthor%5D&sort=date&size=50

 

Stand: 03/2023

Leitung

Dr. Michael Aigner

Überblick Forschungsinhalte

  • GMP Konforme Herstellung von zellulären Arzneimittel
  • CAR T-Zellen
  • TRUCKs

Laufende Forschungsprojekte

  • Klinische Prüfungen mit CAR T Zellen
  • Etablierung der Herstellung von TRUCKs und Adapter CARs
  • Virusspezifische T Zellen gegen SARS-CoV 2

Methoden

  • GMP konforme Herstellung und Qualitätskontrolle zellulärer, gentechnisch veränderter Arzneimittel (ATMP)

Kooperationspartner

  • UK Münster
  • UK Regensburg
  • Miltenyi Biotec
  • Miltenyi Biomedicine

Publikationen

 

Kontakt

Michael Aigner
UK Erlangen
Medizinische Klinik 5

 

Stand: 03/2023

Leitung

Dr. rer. nat. Gloria Lutzny-Geier

Überblick Forschungsinhalte

Die Kommunikation mit dem Mikromilieu ist für Tumorzellen überlebensnotwendig. Das Ziel ist zu verstehen, wie verschiedene Signalwege durch intrinsische Signale der Tumorzelle selbst und extrinsische Signale des Mikromilieus aktiviert werden. Wir untersuchen die Regulationsmechanismen im Tumormikromilieu in einer 3-dimensionalen Umgebung, um CAR T-Zelltherapien zu verbessern und neue therapeutische Ansätze zu entwickeln.

Das Prinzip der 3D Zellkultur verwenden wir auch bei soliden Tumoren, wie dem Mammakarzinom. Die Generierung von primären Organoiden gibt uns die Möglichkeit die Kommunikation und Migration von Immunzellen sowie das Metastasierungspotential des Tumors zu charakterisieren.

Laufende Forschungsprojekte

  1. Kommunikation von malignen B-Zellen mit T-Zellen und mesenchymalen Stromazellen der Knochenmarknische:
    • 3-dimensionale in vitro Modelle
    • CAR-T-Zell-Funktionalität
    • Metabolismus des Mikromillieus
  2. Mammakarzinom-Organoide: Metastasierung und T-Zell-Funktionalität
  3. Präklinische Forschung: CAR T-Zelltherapie bei Autoimmun-Patienten (zusammen mit Med 3)

Methoden

  • Durchflusszytometrie
  • ELISA
  • Quantitative RT-PCR
  • Westernblot
  • 3D-konfokale Mikroskopie
  • IHC-IF, H&E Färbungen
  • 3D-Zellkulturen, Organoide
  • CAR T-Zell Herstellung
  • Live Cell Imaging
  • Cells under flow

Kooperationspartner

Intern:

  • AG Aigner (Med 5)
  • AG Völkl (Med 5)
  • AG Kremer/Reimann (Med 5)
  • Prof. Dr. Metzler (Kinderklinik)
  • Prof. Dr. Fasching (Frauenklinik)
  • Dr. Tripal (OICE)
  • Prof. Dr. Schett (Med 3)

Extern:

  • Prof. Dr. Oostendorp, Klinikum rechts der Isar, TU München
  • Prof. Dr. Egle, Cancer Research Institute Salzburg, Österreich
  • Dr. Bosch, Leiden, Niederlande
  • Prof. Anita Kremer, Zürich
  • Kyverna, Kalifornien, USA

Publikationen

Kontakt

Gloria.lutzny-geier(at)uk-erlangen.de

Weiterführende Links

https://www.medizin5.uk-erlangen.de/forschung/ag-lutzny-geier

 

Stand: 03/2023

Leitung

Prof. Dr. Dr. Anita Kremer
Dr. Hannah Reimann

Überblick Forschungsinhalte

Unsere Arbeitsgruppe beschäftigt sich vor allem mit der T-Zell basierten Immuntherapie maligner Tumore. In diesem Zusammenhang analysieren wir die intrazelluläre Prozessierung von MHC Klasse II restringierten Antigenen, erforschen mögliche Regulationsmechanismen der indirekten Antigenpräsentation und den Effekt Zell-spezifischer Prozessierung von MHC Klasse II Antigenen in Bezug auf die allogene Stammzelltransplantation. Eine unterschiedliche Prozessierung dieser Antigene verstärkt möglicherweise den Graft-versus-Leukämie Effekt ohne eine einhergehende Verstärkung der Graft-versus-Host Erkrankung. Zusätzlich analysieren wir den Effekt der Antigenprozessierung nicht nur im Kontext der allo-Reaktivität, sondern auch bei Autoimmunerkrankungen. Ein weiterer Forschungsschwerpunkt stellt die Identifikation von Neoantigenen bei verschiedenen soliden Tumoren dar. In einem sehr aktuellen Projekt analysieren wir die T-Zell Antwort im Zusammenhang mit einer SARS-CoV-2 Infektion oder Impfung.

Laufende Forschungsprojekte

  1. Entschlüsseln der Rolle von HLA-DO in einer Immunantwort nach allogener Stammzelltransplantation (SFB TRR 221)
  2. Charakterisierung der T-Zell-Immunantwort in primären Brustkrebsorganoiden
  3. Virusspezifische T Zellen gegen SARS-CoV 2

Methoden

  • Durchflusszytometrie
  • ELISA
  • Quantitative RT-PCR

Kooperationspartner

  • Dr. Michael Aigner, Medizinische Klinik 5, Erlangen
  • Prof. Dr. Maike Büttner-Herold, Nephropathologie, Erlangen
  • Prof. Dr. Peter Fasching, Frauenklinik, Erlangen
  • Prof. Dr. Kai Hildner, Medizinische Klinik 1, Erlangen
  • Dr. Gloria Lutzny-Geier, Medizinische Klinik 5, Erlangen
  • Prof. Dr. Georg Schett, Medizinische Klinik 3, Erlangen
  • PD Dr. Kilian Schober, Mikrobiologisches Institut, Erlangen
  • Prof. Dr. Thomas Winkler, Genetik, Erlangen
  • PD Dr. Simon Völkl, Medizinische Klinik 5, Erlangen
  • Prof. Tatyana Golovkina, University of Chicago, Chicago, USA
  • Dr. Marieke Griffioen, LUMC, Leiden, Niederlande
  • Dr. Olivier Lantz, Institute Curie, Paris, Frankreich
  • Prof. Dr. Simone Thomas, Innere Medizin 3, Regensburg

Publikationen

  • Reimann, H., C. Moosmann, K. Schober, V. Lang, J. Verhagen, J. Zeun, A. Mackensen, A. N. Kremer, S. Voelkl, and M. Aigner. “Identification and Characterization of T-cell receptors with therapeutic specificity against all SARS-CoV 2 strains.” Immunobiology, (Aug 2023). https://doi.org/10.1016/j.imbio.2023.152720.
  • Bergmann, C., F. Muller, J. H. W. Distler, A. H. Gyorfi, S. Volkl, M. Aigner, S. Kretschmann, H. Reimann, T. Harrer, N. Bayerl, S. Boeltz, A. Wirsching, J. Taubmann, W. Rosler, B. Spriewald, J. Wacker, A. Atzinger, M. Uder, T. Kuwert, A. Mackensen, and G. Schett. "Treatment of a Patient with Severe Systemic Sclerosis (Ssc) Using Cd19-Targeted Car T Cells." Ann Rheum Dis 82, no. 8 (Aug 2023): 1117-20. https://dx.doi.org/10.1136/ard-2023-223952
  • Muller, F., S. Boeltz, J. Knitza, M. Aigner, S. Volkl, S. Kharboutli, H. Reimann, J. Taubmann, S. Kretschmann, W. Rosler, B. Manger, J. Wacker, D. Mougiakakos, S. Jabari, R. Schroder, M. Uder, F. Roemer, G. Kronke, A. Mackensen, and G. Schett. „CD19-targeted CAR T cells in refractory antisynthetase syndrome.” The Lancet (Feb 2023). doi: 10.1016/ S0140-6736(23)00023-5
  • Kretschmann, S., S. Volkl, H. Reimann, G. Kronke, G. Schett, S. Achenbach, G. Lutzny-Geier, F. Muller, D. Mougiakakos, J. Dingfelder, C. Flamann, L. Hanssens, R. Gary, A. Mackensen, and M. Aigner. "Successful Generation of Cd19 Chimeric Antigen Receptor (Car) T Cells from Patients with Advanced Systemic Lupus Erythematosus (Sle)." Transplant Cell Ther  (Oct 11 2022). https://dx.doi.org/10.1016/j.jtct.2022.10.004.
  • Mackensen, A., F. Muller, D. Mougiakakos, S. Boltz, A. Wilhelm, M. Aigner, S. Volkl, D. Simon, A. Kleyer, L. Munoz, S. Kretschmann, S. Kharboutli, R. Gary, H. Reimann, W. Rosler, S. Uderhardt, H. Bang, M. Herrmann, A. B. Ekici, C. Buettner, K. M. Habenicht, T. H. Winkler, G. Kronke, and G. Schett. "Anti-Cd19 Car T Cell Therapy for Refractory Systemic Lupus Erythematosus." Nat Med 28, no. 10 (Oct 2022): 2124-32. https://dx.doi.org/10.1038/s41591-022-02017-5.
  • Reimann, H., A. N. Kremer, V. Blumenberg, K. G. Schmidt, M. Aigner, B. Jacobs, N. Eisenhauer, A. Kampf, W. Roesler, S. Kharboutli, D. Mougiakakos, V. Lang, C. Lischer, P. Irrgang, M. Leppkes, J. V. Gonzalez, G. Kronke, A. E. Kremer, M. Tenbusch, H. Bruns, T. Harrer, F. Muller, G. Schett, A. Mackensen, M. Subklewe, and S. Volkl. "Cellular and Humoral Immune Responses to Sars-Cov-2 Vaccination in Patients after Cd19.Car-T Cell Therapy." Blood Adv  (Oct 7 2022). https://dx.doi.org/10.1182/bloodadvances.2022007806.
  • Verhagen, J., E. D. van der Meijden, V. Lang, A. E. Kremer, S. Volkl, A. Mackensen, M. Aigner, and A. N. Kremer. "Human Cd4(+) T Cells Specific for Dominant Epitopes of Sars-Cov-2 Spike and Nucleocapsid Proteins with Therapeutic Potential." Clin Exp Immunol 205, no. 3 (Sep 2021): 363-78. https://dx.doi.org/10.1111/cei.13627.
  • Bernhardt, A. L., J. Zeun, M. Marecek, H. Reimann, S. Kretschmann, J. Bausenwein, E. D. van der Meijden, M. M. Karg, T. Haug, L. Meintker, G. Lutzny-Geier, A. Mackensen, and A. N. Kremer. "Influence of Dm-Sensitivity on Immunogenicity of Mhc Class Ii Restricted Antigens." J Immunother Cancer 9, no. 7 (Jul 2021). https://dx.doi.org/10.1136/jitc-2021-002401.
  • Reimann, H., A. Nguyen, J. Z. Sanborn, C. J. Vaske, S. C. Benz, K. Niazi, S. Rabizadeh, P. Spilman, A. Mackensen, M. Ruebner, A. Hein, M. W. Beckmann, E. D. van der Meijden, J. Bausenwein, S. Kretschmann, M. Griffioen, J. Schlom, J. L. Gulley, K. L. Lee, D. H. Hamilton, P. Soon-Shiong, P. A. Fasching, and A. N. Kremer. "Identification and Validation of Expressed Hla-Binding Breast Cancer Neoepitopes for Potential Use in Individualized Cancer Therapy." J Immunother Cancer 9, no. 6 (Jun 2021). https://dx.doi.org/10.1136/jitc-2021-002605.

Kontakt

Hannah Reimann

09131 85-43187

Weiterführende Links

AG Translationale T-Zell-Immunologie (Kremer) - Medizin 5 | Uniklinikum Erlangen (uk-erlangen.de)

 

Stand: 03/2023

Leitung

PD Dr. med. Silvia Spoerl

Überblick Forschungsinhalte

Spender T-Zellen sind die wesentlichen Effektorzellen für die erwünschte Graft-versus-Leukämie-Reaktion, aber auch für die unerwünschte Graft-versus-Host-Reaktion nach allogener Stammzelltransplantation (allo SCT).

Unsere Arbeitsgruppe beschäftigt sich einerseits mit der NF-kB Regulation in allogenen T-Zellantworten, besonders im Hinblick auf neue Therapieoptionen bei der Graft-versus host disease (GvHD) oder im Rezidiv nach allogener Transplantation. In diesem Kontext untersuchen wir den Einfluss kostimulatorischer Moleküle (wie etwa OX40) auf allogene T-Zellantworten, insbesondere im Hinblick auf die NF-kB Induktion und Regulation.

Zusätzlich interessieren uns spezielle T-Zell-Subtypen, wie etwa die follikulären T-Helferzellantworten im Krankheitsbild der akuten und chronischen GvHD. Die CD4+ CXCR5+ follikulären T-Helferzellen vermitteln B-Zellantworten und spielen bei Autoimmunkrankheiten, Lymphomen aber auch bei der GvHD eine zentrale Rolle. Wir arbeiten an einer näheren Charakterisierung der T follikulären Helferzellen im Kontext der allogenen Transplantation, insbesondere im Hinblick auf deren regulatorische Eigenschaften.

Laufende Forschungsprojekte

Charakterisierung T follikulärer Helferzellen nach allogener Transplantation

Projekt B01, SFB TRR221

NF-kB Regulation bei allogenen T-Zell Antworten

Biomarker bei oralen Plattenepithelkarzinom (gemeinsam mit MKG UK Regensburg)

Förderung

  • DFG
  • Forschungsstiftung Medizin
  • Manfred-Roth Stiftung

Methoden

Single cell RNA sequencing, FACS, Zellkultur, PCR etc.

Kooperationspartner

  • PD Dr Friederike Berberich-Siebelt, UK Würzburg
  • Prof. Dr Thomas Winkler, Universität Erlangen, Fiebinger Zentrum
  • PD Dr. Petra Hofmann, UK Regensburg
  • Prof. Dr. Daniel Wolff, UK Regensburg

Kontakt

PD Dr. Silvia Spörl

Tel: 09131 85-45021

Silvia.spoerl@uk-erlangen.de 

Weiterführende Links

AG Charakterisierung neuer Regulatoren bei allogenen T-Zellantworten (Spörl) - Medizin 5 | Uniklinikum Erlangen (uk-erlangen.de)

 

Stand: 03/2023