Onkologische Forschungsgruppen der Kinderklinik

Leitung

Prof. Dr. med. Markus Metzler

PD Dr. rer. nat. Manuela Krumbholz

Überblick über die Forschungsinhalte

Unsere Forschungsgruppe konzentriert sich auf

1) Molekulargenetik und immunometabolische Veränderungen bei pädiatrischen Leukämien und soliden Tumoren,

2) Data Mining für eine verbesserte Labordiagnostik bei Kindern und

3) digitale, morphologische Knochenmarkanalyse.

Vererbte und erworbene Genomveränderungen sind die Grundlage für die Entstehung zahlreicher Tumorerkrankungen. Allerdings gibt es relevante Unterschiede zwischen Tumoren bei Erwachsenen und Kindern. Unsere Forschungsgruppe identifiziert und charakterisiert molekulare und zelluläre Merkmale von Tumorerkrankungen bei Kindern und Jugendlichen, um deren Ursachen und Auswirkungen auf die klinische Behandlung besser zu verstehen.

Ein weiterer Schwerpunkt unserer Forschungsgruppe ist die Etablierung molekularbiologischer Methoden, die eine engmaschige, kontinuierliche und minimalinvasive Überwachung des Tumorwachstums und des Ansprechens auf die Therapie ermöglichen. Eine verlässliche Therapieüberwachung ist die Grundlage für eine personalisierte Therapie. In der EFACT-Studie wird der Nachweis von zirkulierender Tumor-DNA im Blut von Patienten als Serum-Tumormarker für das Ewing-Sarkom untersucht. In die LiBSTiC-Studie (Liquid Biopsies of Solid Tumors in Children) werden Kinder und Jugendliche mit Sarkom und Non-Hodgkin-Lymphom einbezogen.

Um das Wachstum und die Metastasierung zu fördern, weisen viele Tumore einen im Vergleich zu gesundem Gewebe veränderten Stoffwechsel auf. Diese Veränderungen stellen ein vielversprechendes neues Ziel für innovative Therapien dar. Die Untersuchung von therapeutischen Möglichkeiten, in den tumorspezifischen Stoffwechsel und in die Interaktionen mit dem Immunsystem einzugreifen, ist daher auch ein Schwerpunkt unserer Forschungsgruppe.

In der PEDREF-Studie haben wir einen Ansatz zur Erstellung pädiatrischer Referenzintervalle mit Hilfe von Data Mining aus Laborinformationssystemen entwickelt, der die Labordiagnostik bei Kindern deutlich verbessert.

In der BMDeep-Studie haben wir ein neuronales Netz zur hochdimensionalen Mustererkennung geschaffen, um morphologische mit klinischen Daten zu korrelieren, um die Beurteilung von Knochenmarkausstrichen zu automatisieren und parallel dazu neue Biomarker zur Charakterisierung von Krankheitsbildern zu identifizieren.

Laufende Forschungsprojekte

• EFACT II Studie – Evaluierung von ctDNA im Ewing-Sarkom
• Validierung eines auf Flüssigbiopsie basierenden molekulardiagnostischen Toolkits für pädiatrische Sarkome
• Somatisches Variantenprofil und klinische Korrelation bei pädiatrischer chronischer myeloischer Leukämie CML paed Studie
• Genomweite Assoziationsanalyse (GWAS) der pädiatrischen chronischen myeloischen Leukämie (CML)
• Einfluss des allosterischen Tyrosinkinase-Inhibitors Asciminib auf den Knochenstoffwechsel
• Hemmung der Serin-Glycin-Biosynthese zur Verstärkung der Wirkung der Strahlentherapie beim Ewing-Sarkom
• Immunmetabolisches Zusammenspiel bei chronischer myeloischer Leukämie: von der Immunsuppression zur synthetischen Letalität
• Optimierung der Versorgung junger Menschen mit Syndromen, die für myeloische Malignome prädisponieren
• Umfassende Knochenmarkanalyse mit Deep-Learning-basierter Mustererkennung
• Data Mining medizinischer Informationssysteme zur Verbesserung der pädiatrischen Entscheidungsfindung auf der Grundlage von Labortestergebnissen

Methoden

• molekulargenetische Methoden (z.B. qPCR, ddPCR, Sequenzierung, Western Blot, CrisprCas),
• Zellkultur- und FACS-Analysen,
• Ewing-Sarkom-Xenograft-Mausmodell,
• Hochdimensionale Mustererkennung für Knochenmarkausstriche,
• Data-Mining-Labordiagnostik

Studien

• Studienzentrum des deutschen CMLpaed-Registers
• Studienzentrum des Deutschen pädiatrischen MPN-Registers
• EFACT-Begleitstudie zum internationalen Euro-Ewing-Register

Kooperationspartner

• Erlangen:
  • Prof. Abbas Agaimy (Pathologisches Institut, Erlangen)
  • Prof. Tobias Bäuerle (Radiologisches Institut, Erlangen)
  • Prof. Udo Gaipl, Dr. Benjamin Frey (Strahlenklinik, Erlangen)
  • Dr. Gloria Lutzny-Geier, Dr. Fabian Müller, Dr. Heiko Bruns (Medizin 5, Erlangen)
  • Dr. Ulrike Steffen, Dr. Silke Frey (Medizin 3, Erlangen)
  • Prof. Alexandra Schambony (Lehrstuhl für Entwicklungsbiologie, FAU Erlangen) 
  • Dr. rer. nat. Meik Kunz(Bioinformatics and data management, FAU Erlangen)
• National:
  • Dr. Gunhild Sommer (Pediatric Hematology, Oncology and Stem Cell Transplantation, University Hospital Regensburg)
  • Prof. Meinolf Suttorp (Kinderklinik, Universitätsklinikum Dresden)        
  • Gudrun Göhring, Anke Bergmann, Yvonne Behrens (Department of Human Genetics, Hannover Medical School)
  • Prof. Thomas Ernst (Klinik für Innere Medizin II, Universitätsklinikum Jena)
  • Prof. Torsten Haferlach (MLL MVZ GmbH, Medizinisches  Versorgungszentrum, München)
  • Ingmar Glauche, Ingo Röder, Thomas Zerjatke (Institute for Medical Informatics and Biometry, TU Dresden)
  • Prof. Daniela Krause (Georg-Speyer-Haus, Institute for Tumor Biology and Experimental Therapy, Frankfurt)
  • Prof. Lars Bullinger, Dr. Anna Dolnik (Hematology, Oncology and Cancer Immunology, Charité - Universitätsmedizin Berlin)
  • Dr. Carlo Maj (Centre for Human Genetics, University Hospital of Marburg)
  • Prof. Dimitios Mougiakakos (Universitätsklinikum Magdeburg)
  • Prof. Uta Dirksen (Universitätsklinikum Essen)
  • Prof. Thomas Grünewald (DKFZ, Heidelberg)
  • Prof. Yulia Skokova (Innere Medizin II, Universitätsklinikum Tübingen)
  • Prof. Wolfgang Hartmann (Pathologisches Institut, Münster)
  • Prof. Dr.-Ing. Horst Hahn (Fraunhofer MEVIS, image processing and deep learning)

Weitere Kooperationspartner: https://www.pedref.org/collaborators.html

• International:
  • Prof. Frederic Millot (Pediatric Oncology Unit, University Hospital, Poitiers, France)
  • Dr. Eleni Tomazou, Dr. Davide Seruggia (Children’s Cancer Research Institute, Wien)
  • Dr. Jan Zuna (Laboratory of Molecular Genetics, Charles University, Prague, Czech Republic)
  • Prof. Dennis Kim (Department of Medical Oncology & Hematology, University of Toronto, Canada)
  • Prof. Jong-Won Kim (Department of Laboratory Medicine and Genetics, Sungkyunkwan University, Seoul, Korea)

Publikationen

Ausgewählte Publikationen:

• Management of children and adolescents with chronic myeloid leukemia in blast phase: International pediatric CML expert panel recommendations; Leukemia. 2023; PMID: 36707619
• Effects of the STAMP-inhibitor asciminib on T cell activation and metabolic fitness compared to tyrosine kinase inhibition by imatinib, dasatinib, and nilotinib; Cancer Immunol Immunother. 2023; PMID: 36602564
• High-Dose Treosulfan and Melphalan as Consolidation Therapy Versus Standard Therapy for High-Risk (Metastatic) Ewing Sarcoma; J Clin Oncol. 2022; PMID: 35427190
• Mixture density networks for the indirect estimation of reference intervals; BMC Bioinformatics. 2022; PMID: 35906555
• Quantification of Translocation-Specific ctDNA Provides an Integrating Parameter for Early Assessment of Treatment Response and Risk Stratification in Ewing Sarcoma; Clin Cancer Res. 2021; PMID: 34426444
• Multimodal analysis of cell-free DNA whole-genome sequencing for pediatric cancers with low mutational burden; Nat Commun. 2021; PMID: 34050156
• High-resolution pediatric reference intervals for 15 biochemical analytes described using fractional polynomials; Clin Chem Lab Med. 2021; PMID: 33565284
• Assessment of treatment responses in children and adolescents with Ewing sarcoma with metabolic tumor parameters derived from 18F-FDG-PET/CT and circulating tumor DNA; Eur J Nucl Med Mol Imaging 2020; PMID: 31853559
• Sarcoma treatment in the era of molecular medicine; EMBO Mol Med. 2020; PMID: 33047515

Kontakt

Markus.Metzler(at)uk-erlangen.de

Manuela.Krumbholz(at)uk-erlangen.de

Weiterführende Links

Forschung - Pädiatrische Onkologie | Universitätsklinikum Erlangen (uk-erlangen.de)

Notizen

Studierende mit Interesse an experimentellen Arbeiten im Bereich der pädiatrischen Onkologie können sich gerne für die Mitarbeit an aktuellen Forschungsprojekten bewerben.

Stand: 03/2023

Stand: 03/2023