Onkologische Forschungsgruppen des Instituts für Biochemie

Leitung

Prof. Dr. rer. nat Silke Kuphal

Überblick Forschungsinhalte

Beim Melanom trägt eine frühe und starke Metastasierung zu einem tödlichen Verlauf der Krankheit bei. Daher ist es wichtig, dass die Forscher
diesen Aspekt zu verstehen und zu versuchen, die molekularen Mechanismen hinter dieser Aggressivität aufzudecken.
Das Melanom entsteht aus epidermalen Melanozyten. Im Vergleich zu anderen Zelltypen der Haut haben Melanozyten einen neuroektodermalen Ursprung und entwickeln sich aus Melanoblasten, die ihren embryonalen Ursprung aus Zellen der Neuralleiste haben.
Topologisch gesehen befindet sich diese Struktur vereinfacht gesagt "am Rücken" des Embryos. Die Vorläuferzellen wandern im Laufe der Embryologie durch das Mesenchym, um später in der gesamten Haut vertreten zu sein.
Wir spekulieren, dass degenerierende Melanozyten auf dem Weg zur Tumorentstehung ein Programm von Molekülen reaktivieren können, das ursprünglich in der Embryogenese angelegt wurde. Diesbezüglich interessiert sich meine Forschungsgruppe für die Analyse verschiedener sekretierter Faktoren (Neuritin1, Amphiregulin, CDH13), die wichtige Proteine in melanomrelevanten Signalwegen sind.

Laufende Forschungsprojekte

• Beteiligung der AREGs an der Kernchromatinstruktur und damit verbundene Resistenzereignisse bei Therapien
• Analyse der Rolle von Neuritin1 während der embryonalen Entwicklung von Melanozyten und der Entwicklung von Melanomen
• Allgemeine Rolle und Signalfunktion von T-Cadherin beim Melanom

Methoden

Zellbiologische Methoden für

• Proliferation (RTCA, XTT, Clonogenic Assay, 3D-Sphäroid-Assays)
• Migration (Boyden-Kammer, Scratch-Assay)
• Invasion (Boyden-Kammer)
• In-vivo-Zellbildgebung (durch Immunfluoreszenz)
• Apoptose (FACS, Western Blot, TUNNEL)
• Anheftung (RTCA)
• klonogenes Wachstum, vaskulogenes Mimikry, Koloniebildung von Patienten stammende Proben
  usw.

Kooperationspartner

• Prof. Carola Berking (Dermatologie, FAU)
• Prof. Melanie Kappelmann-Frenzl (TH Deggendorf, Deutschland)
• Prof. Glen Boyle (QIMR Beghofer, Brisbane, Australien)
• Prof. Shinji Fukuda (Nagoya, Japan)

Publikationen/Literatur

• Seefried F, Haller L, Fukuda S, Thongmao A, Schneider N, Utikal J, Higashiyama S, Bosserhoff AK, Kuphal S. Nuclear AREG affects a lowproliferative phenotype and contributes to drug resistance of melanoma. Int J Cancer. 2022 Dec 15;151(12):2244-2264.
• Arnold J, Engelmann JC, Schneider N, Bosserhoff AK, Kuphal S. miR-488-5p and its role in melanoma. Exp Mol Pathol. 2020 Feb;112:104348.
• Braun C, Schneider N, Pei D, Bosserhoff A, Kuphal S. Inhibition of peptidyl-prolyl isomerase (PIN1) and BRAF signaling to target melanoma. Am J Transl Res. 2019 Jul 15;11(7):4425 4437.
• Schott M, de Jel MM, Engelmann JC, Renner P, Geissler EK, Bosserhoff AK, Kuphal S Selenium-binding protein 1 is down-regulated in malignant melanoma Oncotarget. 2018 Feb 13; 9(12): 10445–10456.
• Kuphal S, Schneider N, Massoumi R, Hellerbrand C, Bosserhoff AK. UVB radiation represses CYLD expression in melanocytes. Oncol Lett. 2017 Dec;14(6):7262-7268.
• Bosserhoff AK, Schneider N, Ellmann L, Heinzerling L, Kuphal S The neurotrophin Neuritin1 (cpg15) is involved in melanoma migration, attachment independent growth, and vascular mimicry. Oncotarget. 2017 Jan 3; 8(1): 1117–1131
• Bosserhoff AK, Ellmann L, Quast AS, Eberle J, Boyle GM, Kuphal S. Loss of T-cadherin (CDH-13) regulates AKT signaling and desensitizes cells to apoptosis in melanoma. Mol Carcinog. 2014 Aug;53(8):635-47.

Kontakt

Silke.Kuphal(at)fau.de
Fahrstrasse 17
91054 Erlangen

Weiterführende Links

https://www.biochemie.med.fau.de/forschung/ag-kuphal-de/

Stand: 03/2023

Leitung

Funktionsoberarzt PD Dr. med. Dr. rer. physiol. Dr. habil. Peter Dietrich

Überblick Forschungsinhalte

Im Rahmen einer interdisziplinären Forschungskooperation arbeitet unsere Arbeitsgruppe sowohl am UKER, Medizinische Klinik 1 (Prof. Dr. Markus F. Neurath), als auch mit dem Lehrstuhl für Biochemie und Molekulare Medizin am Institut für Biochemie der FAU Erlangen-Nürnberg (Prof. Dr. Anja K. Bosserhoff) zusammen.

Die Arbeitsgruppe beschäftigt sich mit den molekularen Mechanismen der Entstehung und Therapieresistenz bei primären Leberkrebs, einer häufigen Komplikation bei Patienten mit Leberzirrhose. Weiterhin untersuchen wir die Mechanismen, die dazu beitragen, dass viele gastrointestinale und nicht-gastrointestinale Krebserkrankungen wie Darmkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs und schwarzer Hautkrebs (Melanom) sehr häufig in die Leber metastasieren und damit die Prognose von Patienten maßgeblich verschlechtern.

Im Fokus unserer Forschungsarbeiten steht die Funktion kleiner RNA-Moleküle (sogenannte microRNAs) sowie deren Wechselwirkungen mit therapeutisch beeinflussbaren Hauptsignalwegen von Krebszellen, wie z.B. des RAS-RAF-ERK-Signalpfades. Daneben untersuchen wir die durch Neuropeptide vermittelte Interaktion von Krebszellen mit Ihrer Umgebung (z.B. Immunzellen, Entzündungsmediatoren, Bindegewebszellen und  -faktoren). Durch solche neuroimmunologische Wechselwirkungen kann das Tumor-Mikromilieu und damit die Progression und Therapieresistenz maligner Erkrankungen entscheidend beeinflusst werden.

Laufende Forschungsprojekte

• The role of NPY in cancer
• The role of microRNAs in cancer
• The role of RAS-signaling in cancer

Methoden

• Organoid und cell culture models of cancer
• Molecular biochemistry & cell biology
• Animal models of HCC
• Animal models of metastasis
• Patient-derived samples, biobanking

Kooperationspartner

• Prof. A. Bosserhoff (Biochemie)
• Prof. C. Hellerbrand (Biochemie)
• Prof. S. von Hörsten (Exp. Medizin, Erlangen)
• Prof. C. Günther (Medizin 1)
• Prof. A. Hartmann (Pathologie)
• Prof. G. Weber (Chirurgie)
• PD M. Erdmann (Dermatologie)

Publikationen

• Simon D, Tascilar K, Kleyer A, Fagni F, Krönke G, Meder C, Dietrich P, Orlemann T, Kliem T, Mößner J, Liphardt AM, Schönau V, Bohr D, Schuster L, Hartmann F, Leppkes M, Ramming A, Pachowsky M, Schuch F, Ronneberger M, Kleinert S, Hueber AJ, Manger K, Manger B, Atreya R, Berking C, Sticherling M, Neurath MF, Schett G. Impact of Cytokine Inhibitor Therapy on the Prevalence, Seroconversion Rate, and Longevity of the Humoral Immune Response Against SARS-CoV-2 in an Unvaccinated Cohort. Arthritis Rheumatol. 2022 May;74(5):783-790.
• Seitz T, John N, Sommer J, Dietrich P, Thasler WE, Hartmann A, Evert K, Lang SA, Bosserhoff A, Hellerbrand C. Role of fibroblast growth factors in the crosstalk of hepatic stellate cells and uveal melanoma cells in the liver metastatic niche. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23(19), 11524.
• Simon D, Tascilar K, Fagni F, Kleyer A, Krönke G, Meder C, Dietrich P, Orlemann T, Mößner J, Taubmann J, Mutlu MY, Knitza J, Kemenes S, Liphardt AM, Schönau V, Bohr D, Schuster L, Hartmann F, Minopoulou I, Leppkes M, Ramming A, Pachowsky M, Schuch F, Ronneberger M, Kleinert S, Hueber AJ, Manger K, Manger B, Atreya R, Berking C, Sticherling M, Neurath MF, Schett G. Intensity and longevity of SARS-CoV-2 vaccination response in patients with immune-mediated inflammatory disease: a prospective cohort study.Lancet Rheumatol. 2022 Sep;4(9):e614-e625.
• Vetter, M., Dietrich, P., & Kremer, A. (2021). Therapy adaption by dose titration of obeticholic acid in a 57-year-old female patient with PBC and advanced liver fibrosis. SWISS MEDICAL WEEKLY (pp. 24-24). MUTTENZ: E M H SWISS MEDICAL PUBLISHERS LTD.
• Weindl L, Atreya I, Dietrich P, Neubeck S, Neurath MF, Pavel ME. Targeted inhibition of the WEE1 kinase as novel therapeutic strategy in neuroendocrine neoplasms. Endocr Relat Cancer. 2021 Jun 1;ERC-20-0500.R1.
• Düll MM, Wolf K, Vetter M, Dietrich P, Neurath MF, Kremer AE. Endogenous Opioid Levels Do Not Correlate With Itch Intensity and Therapeutic Interventions in Hepatic Pruritus. Front Med (Lausanne). 2021 Apr 14;8:641163.
• Gaza A, Fritz V, Malek L, Wormser L, Treiber N, Danner J, Kremer AE, Thasler WE, Siebler J, Meister G, Neurath MF, Hellerbrand C, Bosserhoff AK, Dietrich P. Identification of novel targets of miR-622 in hepatocellular carcinoma reveals common regulation of cooperating genes and outlines the oncogenic role of  zinc finger CCHC-type containing 11. Neoplasia 2021 (in press).

Kontakt

peter.dietrich(at)uk-erlangen.de

Weiterführende Links

https://www.medizin1.uk-erlangen.de/forschung/arbeitsgruppen/ag-pd-dr-dr-p-dietrich/

https://www.biochemie.med.fau.de/forschung/ag-dietrich-de/

Stand: 03/2023

Leitung

Prof. Dr. Anja Bosserhoff

Überblick Forschungsinhalte

The research of the group focuses on molecular characteristics of melanoma, an aggressive type of skin cancer. We aim to understand the genetic and molecular mechanisms that drive the development and progression of melanoma, with the goal of developing more effective treatment and prevention strategies. We also study the role of the tumor microenvironment and inflammation in melanoma development and progression.

Laufende Forschungsprojekte

• Characterization of the supportive role of the molecule MIA in melanoma
• Establishment of MIA protein as a therapeutic target for melanoma treatment
• Cell-cell adhesion regulated by AP1 as important driver of melanoma development
• Analysis of melanocyte embryonal development to identify of players in melanoma
• Influence of the tumor microenvironment (cells and proteins) on melanoma progression
• Biomechanical influence on melanoma cellular behavior and metastasis incl. biofabrication
• Analysis of the cellular senescence program as molecular rescue mechanisms of transformation
• Characterization of new diagnostic options (e.g. THz)
• Characterization of new therapeutic options (e.g. cold atmospheric plasma)

Methoden

• analysis of proliferation, cell death (e.g. RTCA, XTT, Clonogenic Assay, 3D spheroid assays)
• analysis of attachment, migration, invasion (e,.g. RTCA, boyden chamber, scratch assay)
• in vivo/in vitro cell imaging
• analysis of vasculogenic mimicry, colony forming
• biofabrication for cell culture models of cancer
• animal models of melanoma
• animal models of metastasis

Kooperationspartner

• Prof. Carola Berking (Dermatology, UKER FAU)
• Prof. A. Hartmann (Pathologie, UKER FAU)
• Prof. Melanie Kappelmann-Fenzl (TH Deggendorf)
• Etc.

Publikationen

5 MOST SIGNIFICANT PUBLICATIONS

• Massoumi R, Kuphal S, Hellerbrand C, Haas B, Wild P, Spruss T, Pfeifer A, Fässler R, Bosserhoff AK: Down-regulation of CYLD expression by Snail promotes tumor progression in malignant melanoma. J Exp Med., 206, 221-232 (2009)
• Schmidt J, Friebel K, Schönherr R, Coppolino MG, Bosserhoff AK: Directed, migration-associated secretion of MIA at the cell rear regulates melanoma cell mobility. Cell Res 20: 1224-1238 (2010)
• Arndt S, Wacker E, Dorn C, Koch A, Saugspier M, Thasler WE, Hartmann A, Bosserhoff AK*, Hellerbrand C*: Enhanced expression of BMP6 inhibits hepatic fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease. Gut 64 (6): 973-981 (2015) (* both last authors contributed equally)
• Dietrich P, Wormser L, Fritz V, Seitz T, De Maria M, Schambony A, Kremer AE, Günther C, Itzel T, Thasler WE, Teufel A, Trebicka J, Hartmann A, Neurath MF, von Hörsten S, Bosserhoff AK*, Hellerbrand C*. Molecular crosstalk between Y5 receptor and neuropeptide Y drives liver cancer. J Clin Invest. 130(5):2509-2526 (2020). doi: 10.1172/JCI131919. (* both senior authors contributed equally)
• Schmid R, Schmidt SK, Detsch R, Horder H, Blunk T, Schrüfer S, Schubert DW, Fischer L, Thievessen I, Heltmann-Meyer S, Steiner D, Schneidereit D, Friedrich O, Grüneboom A, Amouei H, Wajant H, Horch RE, Bosserhoff AK*, Arkudas A*, Kengelbach-Weigand A*: A New Printable Alginate/Hyaluronic Acid/Gelatin Hydrogel Suitable for Biofabrication of In Vitro and In Vivo Metastatic Melanoma Models. Adv. Functional Materials 32: 2107993 (2022) (* the last authors contributed equally)

Kontakt

Prof. Dr. Anja Bosserhoff
Institute of Biochemistry, FAU Erlangen-Nürnberg
Fahrstr. 17, 91054 Erlangen

anja.bosserhoff(at)fau.de

Weiterführende Links

https://www.biochemie.med.fau.de/forschung/ag-bosserhoff-de/

Stand: 03/2023

Leitung

Prof. Dr. med. Claus Hellerbrand

Überblick Forschungsinhalte

Die Arbeitsgruppe beschäftigt sich mit unterschiedlichen Aspekten hepatischer Schädigung, Karzinogenese und Metastasierung. Ein Fokus liegt auf alkoholischen und nicht-alkoholischen Fettlebererkrankungen. Weitere Schwerpunkte stellen Tumormetabolismus und die Interaktion von (metastasierten) Tumorzellen mit Hepatozyten und nicht-parenchymatösen Leberzellen dar.

Zentrales Ziel unserer Arbeiten ist es, grundlagenorientierte Forschung mit klinischen Fragestellungen zu verbinden und die Forschungsergebnisse – als Basis für innovative und personalisierte Therapieansätze – in die klinische Anwendungen zu überführen.

Laufende Forschungsprojekte

• DFG im Rahmen des Transregio (TRR305)
  "Steatose-assoziierte Soil-Faktoren der metastatischen Nische in der Leber"
• Deutsche Krebshilfe
  "Rolle von BMP6 und BMP13 bei der hepatischen Metastasierung des malignen Melanoms"
• DFG
  "Rolle von Four and a half LIM domains protein 2 (FHL2) im hepatischen Lipidmetabolismus bei der nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung"
• Wilhelm Sander-Stiftung
  "Rolle von Bone Morphogenetic Protein 8B in der Entstehung und Progression des hepatozellulären Karzinoms"
• Wissenschaftsförderung der Deutschen Brauwirtschaft e.V.
  "Wirkung von Iso-alpha-Säuren und Xanthohumol auf das menschliche Immunsystem"

Methoden

• Präklinische Modelle für hepatische Steatose und Fibrose
• Präklinische Modelle für das hepatozelluläre Karzinom
• Präklinische Modelle für hepatische Metastasierung
• Biochemische und molekulare Charakterisierung des Glukose und Lipidmetabolismus
• Isolation und Kultivierung von primären murinen und humanen Leberzellen

Kooperationspartner

• Ina Bergheim (Vienna, Austria)
• Cheryl Conover (Rochester, MN, USA)
• Steven Dooley (Mannheim)
• Katja Evert (Regensburg)
• Carol Feghali-Bostwick (Charleston, SC, USA)
• Andreas Geier (Würzburg)
• Charles Heilig (Jacksonville, FL, USA)
• Sven Lang (Aachen)
• Ramin Massoumi (Lund, Sweden)
• Dimitrios Mougiakakos (Magdeburg)
• Peter Oefner (Regensburg)
• Rainer Spang (Regensburg)
• Peter Stärkel (Louvain, Belgium)
• Andreas Teufel (Mannheim)
• Wolfgang Thasler (München)
• Jonel Trebicka (Münster)
• Ralf Weiskirchen (Aachen)

Publikationen

• Dietrich P, Wormser L, Fritz V, Seitz T, De Maria M, Schambony A, Kremer AE, Günther C, Itzel T, Thasler WE, Teufel A, Trebicka J, Hartmann A, Neurath MF, von Hörsten S, Bosserhoff A, Hellerbrand C. Molecular cross-talk between Y5-receptor and neuropeptide Y drives liver cancer. J Clin Invest. 2020; 130(5):2509-2526
• Mahli A, Saugspier M, Koch A, Sommer J, Dietrich P, Lee S, Thasler R, Schulze-Luehrmann J, Luehrmann A, Thasler WE, Müller M, Bosserhoff A, Hellerbrand C. ERK activation and autophagy impairment are central mediators of irinotecan-induced steatohepatitis. Gut. 2018; 67(4):746-756.
• Dietrich P, Koch A, Fritz V, Hartmann A, Bosserhoff AK, Hellerbrand C. Wild type Kirsten rat sarcoma is a novel microRNA-622-regulated therapeutic target for hepatocellular carcinoma and contributes to sorafenib resistance.
  Gut. 2018; 67(7):1328-1341
• Engelmann JC, Amann T, Ott-Rötzer B, Nützel M, Reinders Y, Reinders J, Thasler WE, Kristl T, Teufel A, Huber CG, Oefner PJ, Spang R, Hellerbrand C. Causal Modeling of Cancer-Stromal Communication Identifies PAPPA as a Novel Stroma-Secreted Factor Activating NFκB Signaling in Hepatocellular Carcinoma. PLoS Comput Biol. 2015; 11(5):e1004293
• Arndt S, Wacker E, Dorn C, Koch A, Saugspier M, Thasler WE, Hartmann A, Bosserhoff AK, Hellerbrand C. Enhanced expression of BMP6 inhibits hepatic fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease. Gut. 2015; 64(6):973-81.

Kontakt

claus.hellerbrand(at)fau.de

Weiterführende Links

www.biochemie.med.fau.de/research/ag-hellerbrand-en/

Stand: 03/2023